Een fase 3, gerandomiseerd onderzoek met neoadjuvant en adjuvant nivolumab plus bempegaldesleukin (NKTR-214) versus nivolumab alleen versus standaardzorg bij proefpersonen met spierinvasieve blaaskanker die niet in aanmerking komen voor cisplatine

Patiënten met spierinvasieve blaaskanker (MIBC), gedefinieerd als stadium
T2-T4a, N0 en M0, hebben een hoog risico op het ontwikkelen van gemetastaseerde
ziekte, zelfs na het ondergaan van de standaardbehandeling met radicale
cystectomie (RC). Uit niveau 1 bewijs blijkt dat de totale overleving (OS) voor
patiënten met MIBC die in aanmerking komen voor chemotherapie op basis van
cisplatine aanzienlijk toeneemt bij het gebruik van neoadjuvante chemotherapie.
Uit het fase 3-onderzoek SWOG 8710, waarin neoadjuvant MVAC (methotrexaat,
vinblastine, doxorubicine, cisplatine) plus RC werd vergeleken met alleen RC,
bleek een 66% hoger overlijdensrisico door blaaskanker en een 33% hoger
overlijdensrisico door alle oorzaken bij patiënten die alleen een RC kregen in
vergelijking met patiënten die de combinatiebehandeling kregen. Patiënten die
niet in aanmerking komen voor cisplatine vormen 40% tot 50% van de totale
populatie met MIBC. Patiënten met MIBC die vanwege een slechte nierfunctie
(doorgaans gedefinieerd als een creatinineklaring van minder dan 60 ml/min),
hoge leeftijd, gehoorverlies, perifere neuropathie of slechte performance
status niet in aanmerking komen voor chemotherapie op basis van cisplatine
vormen een populatie met een hoge medische behoefte waaraan niet wordt voldaan,
omdat er momenteel geen geadviseerde neoadjuvante therapie (of adjuvante
therapie) voor deze groep bestaat. De standaardbehandeling voor deze patiënten
is RC, wat in verband is gebracht met een recurrence rate van 50% na 5 jaar. De
meerderheid van deze patiënten overlijdt binnen 1 jaar aan gemetastaseerde
urotheelcarcinoom.
In dit fase 3-onderzoek naar de neoadjuvante en adjuvante behandeling van MIBC
bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine kan een
rechtstreekse vergelijking worden gemaakt van nivolumab plus NKTR-214 versus de
standaardbehandeling met alleen RC. Het onderzoek omvat een analyse van het
pathologisch-complete-responspercentage (pCR) en een vervolgperiode voor
analyse van de voorval-vrije overleving (EFS).

Primaire doelstellingen
• Het vergelijken van het pathologisch-complete-responspercentage (pCR) bij
neoadjuvant nivolumab + NKTR-214 versus de standaardbehandeling (SOC, geen
neoadjuvante therapie) bij alle gerandomiseerde deelnemers
• Het vergelijken van de voorval-vrije overleving (EFS) bij neoadjuvant
nivolumab + NKTR-214 gevolgd door adjuvant nivolumab + NKTR-214 na radicale
cystectomie (RC) versus SOC (geen neoadjuvante of adjuvante therapie)

Secundaire doelstellingen
• Het vergelijken van het pCR-percentage bij neoadjuvant nivolumab als
monotherapie versus de SOC (geen neoadjuvante therapie) ten tijde van de
operatie
• Het vergelijken van de EFS bij neoadjuvant nivolumab gevolgd door adjuvant
nivolumab versus de SOC
• Het vergelijken van de totale overleving (OS) in elke experimentele groep
versus de SOC
• Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid voor elke
behandelgroep

Dit onderzoek is een open-label fase 3-onderzoek om aan te tonen dat een
behandeling met nivolumab in combinatie met NKTR-214 leidt tot een hoger
pathologisch-complete-responspercentage en een langere voorval-vrije overleving
(ESF) bij deelnemers met MIBC die niet in aanmerking komen voor cisplatine en
die een RC krijgen.

Wereldwijd worden er ongeveer 540 patiënten behandeld.

Deelnemers worden gerandomiseerd (1:1:1) naar een van de volgende 3
behandelgroepen:
• Behandelgroep A: NKTR-214 + nivolumab elke 3 weken gedurende maximaal 3 cycli
als neoadjuvante therapie, gevolgd door RC, gevolgd door NKTR-214 + nivolumab
elke 3 weken gedurende maximaal 12 cycli (circa 9 maanden adjuvante therapie).
• Behandelgroep B: Nivolumab elke 3 weken gedurende maximaal 3 cycli als
neoadjuvante therapie, gevolgd door RC, gevolgd door nivolumab elke 3 weken
gedurende maximaal 12 cycli (circa 9 maanden adjuvante therapie).
• Behandelgroep C: SOC (alleen cystectomie zonder neoadjuvante of adjuvante
therapie).

Na de behandeling beginnen alle patiënten aan de vervolgfase van het onderzoek.
Deelnemers leggen 2 bezoeken af in de eerste 100 dagen na het stoppen met de
behandeling. De overige vervolgbezoeken kunnen telefonisch plaatsvinden, elke 3
maanden .

Deelnemers worden gerandomiseerd (1:1:1) naar een van de volgende 3 behandelgroepen: • Behandelgroep A: NKTR-214 0,006 mg/kg elke 3 weken + nivolumab 360 mg elke 3 weken x 3 cycli als neoadjuvante therapie, gevolgd door RC, gevolgd door NKTR-214 0,006 mg/kg elke 3 weken + nivolumab 360 mg elke 3 weken gedurende maximaal 12 cycli (circa 9 maanden adjuvante therapie). • Behandelgroep B: Nivolumab 360 mg elke 3 weken x 3 cycli als neoadjuvante therapie, gevolgd door RC, gevolgd door nivolumab 360 mg elke 3 weken gedurende maximaal 12 cycli (circa 9 maanden adjuvante therapie). • Behandelgroep C: SOC (alleen cystectomie zonder neoadjuvante of adjuvante therapie). De opdrachtgever van het onderzoek verstrekt nivolumab en NKTR-214.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op ongewenste voorvallen & ernstige
bijwerkingen. Patiënten zullen worden verzocht om vragenlijsten in te vullen
(FACT-G, FACT-BI-Cys & EQ-5Q-3L) over hun levenskwaliteit. Bij bepaalde
bezoeken zal er ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (PK,
biomarker & immunogeniciteit). Indien er geen gearchiveerd tumorweefsel
beschikbaar is of indien het monster te lang geleden (>=3 maanden) werd genomen,
zal er worden verlangd dat de patiënten een biopsie laten uitvoeren om eraan
deel te nemen. Na voltooiing van neo-adjuvante therapie zal er bij patiënten
een radicale cystectomie worden uitgevoerd. Patiënten die geen radicale
cystectomie ondergaan, zullen via cystoscopie worden gecontroleerd op
terugkeer/progressie van de ziekte, en dit elke 3 maanden gedurende de volgende
twee jaar, vervolgens elke 6 maanden gedurende 3 extra jaren en daarna 1x per
jaar. Bij deze patiënten moet er een maximale TURT van alle zichtbare tumoren
worden uitgevoerd tijdens de eerste cystoscopie van de behandeling. Patiënten
ondergaan bij het onderzoek een radiografische evaluatie van hun tumoren via CT
of MRI. Beeldvormend onderzoek bij de patiënten zal doorgaan gedurende maximaal
5 jaar of tot: Door de onderzoeker beoordeelde ziekteprogressie die chirurgie
uitsluit, of tot Geblindeerde Onafhankelijke Centrale Beoordeling progressie of
recidief bevestigt, met tussenpozen van elke 12 weken gedurende 2 jaar (vanaf
de datum van de eerste neoadjuvante dosis), vervolgens elke 24 weken tot
maximaal 5 jaar. De bezoekfrequentie en het aantal procedures dat tijdens deze
studie wordt uitgevoerd, worden doorgaans beschouwd als een aanvulling op de
zorgstandaard. De procedures worden uitgevoerd door getraind medisch personeel
en er zal alles aan worden gedaan om de risico's of ongemakken voor de patiënt
tot een minimum te beperken. De behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen,
waaronder enkele die levensbedreigend zijn. Om een voortdurend gunstige
risico/batenanalyse te verzekeren voor patiënten die deelnemen aan de studie,
zal er een Independent Data Monitoring Committee (DMC) worden opgericht om
toezicht te houden op effectiviteit- en veiligheidsoverwegingen. Daarnaast zal
de DMC de sponsor adviseren over acties die de commissie noodzakelijk acht voor
de voortdurende bescherming van patiënten die deelnemen aan het onderzoek.
BMS bewaakt de veiligheid op rigoureuze wijze om de veiligheid van de
deelnemers te waarborgen door de veiligheidsgegevens regelmatig en systematisch
door te nemen; de gemelde veiligheidsvoorvallen worden nauwlettend opgevolgd;
centra en onderzoekers krijgen een intensieve training wat betreft de
implementatie van de behandelingsstrategie met betrekking tot toxiciteit van
NKTR-214 en nivolumab.
Nieuwe op het immuunsysteem gerichte therapieën (immunotherapieën) zoals
nivolumab kunnen mogelijk klinisch voordeel en verbetering van de uitkomst
bieden voor patiënten met deze ziekte. Net als voor alle experimentele
geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende
risico*s. De met het onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico*s
worden uitgebreid beschreven in de proefpersoneninformatie om te verzekeren dat
de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan
het onderzoek.