Onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, het farmacokinetisch profiel en de mogelijke effecten van Guananbenz bij patienten met vanishing white matter (VWM) op de vroege kinderleeftijd

Vanishing white matter (VWM) is een ernstige, genetische hersen-wittestofziekte
(leukodystrofie). Patiënten bij wie de eerste verschijnselen voor de leeftijd
van 6 jaar optreden, gaan snel achteruit en overlijden na korte tijd, terwijl
het ziekteverloop meer geprotraheerd is bij patiënten bij wie de eerste
verschijnselen zich na de leeftijd van 6 jaar voordoen. Bij de meeste patiënten
doen de eerste verschijnselen van de ziekte zich voor de 6 jaar voor. Er is
geen behandeling.

Het genetische defect dat VWM veroorzaakt leidt tot chronische abnormale
activatie van de geïntegreerde stress response. Guanabenz is een α2-adrenerg
antihypertensivum, bekend sinds de zeventiger en tachtiger jaren en veilig
bevonden bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar. Recent is gevonden dat
Guanabenz ook invloed heeft op de geïntegreerde stress response. Momenteel is
Guanabenz het enige medicament met FDA goedkeuring dat invloed heeft op de
geïntegreerde stress response. Wij beschikken over mutante VWM muizen, die de
menselijke ziekte repliceren. Wij hebben deze muis behandeld met Guanabenz en
belangrijke, objectieve verbetering van de kliniek (motorische problemen) en
hersen-wittestofafwijkingen gevonden.

Testen van de veiligheid, tolerantie en farmacokinetiek; exploreren van de
farmcodynamiek; onderzoek naar mogelijke grote effecten van Guanabenz op
kwantitatieve MRI en klinische parameters bij jonge patiënten met VWM;
exploreren van biomarkers in bloed en liquor.

Een fase I/II monocenter prospectieve cohort trial, gericht op veiligheid en
tolerantie, farmacokinetiek, biomarkers en therapeutische effecten van
Guanabenz bij 20-40 jonge kinderen met VWM, met beginleeftijd onder de 6 jaar,
maximale ziekteduur van 8 jaar, en beperkte neurologische handicap bij
studie-aanvang. Alle deelnemers zullen onder nauwkeurige monitoring op
bijwerkingen een geleidelijk toenemende dosis Guanabenz ontvangen tot de
individueel maximaal verdraagbare dosis is bereikt, met een streefdosis van ten
minste 3,25 mg/kg/dag (minimum 1 mg/kg/dag, maximum 10 mg/kg/dag). De vaakst
voorkomende bijwerking is slaperigheid en om die zoveel mogelijk te vermijden
wordt Guanabenz een maal per dag voor het slapen gaan ingenomen. Deelnemers
blijven in het onderzoek tot het einde; de totale duur van het onderzoek is 4
jaar. Wij verwachten dat de inclusie van patiënten 2-3 jaar gaat duren. Dat
betekent dat patiënten gedurende ten minste 1 jaar met Guanabenz worden
behandeld.

Het is niet mogelijk een placebogroep te creëren. Geen ouder wil zijn/haar kind
in de placebogroep; wij achten het geven van een placebo bij een snel
progressieve en fatale ziekte zelf ook onethisch. Wij hebben net een onderzoek
van 12* jaar afgerond betreffende het natuurlijke verloop van de ziekte bij 296
patiënten met VWM. Gegevens van dit onderzoek zullen gebruikt worden als
referentie voor het klinische verloop in de huidige studie. Voor alle patiënten
van het huidige onderzoek zullen historische controles zoveel mogelijk
gematched worden op basis van leeftijd bij ziektebegin, duur van de ziekte bij
het begin van het onderzoek, en ziekte-ernst categorie, gebaseerd op het
genotype van de patiënt.

Guanabenz gedurende ten minste 12 maanden, rekenend vanaf de dag dat de volledige studie dosis is bereikt. Alle patiënten blijven tot het einde in het onderzoek, waarbij de totale studieduur 4 jaar is. De behandelperiode van de patiënt hangt dus af van de snelheid van inclusie.

De belasting van deelname aan het onderzoek bestaat uit:
- een maal per dag medicatie voor de nacht;
- bijwerkingen van Guanabenz. De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn
slaperigheid, droge mond, hoofdpijn en daling van de bloeddruk met
duizeligheid. De bijwerkingen zijn dosis-afhankelijk en er treedt gewenning op.
Gezien de korte halfwaardetijd van Guanabenz verdwijnen de bijwerkingen snel op
dosisreductie. Ze kunnen vermeden of geminimaliseerd worden door titratie van
de dosis aan het begin. Slaperigheid overdag wordt tevens zoveel mogelijk
vermeden door Guanabenz een maal per dag voor het slapen gaan in te nemen.
Vanwege het potentiele risico van rebound hypertensie (hoewel nooit
beschreven), is het onverstandig Guanabenz plotseling te stoppen. Ernstige
bijwerkingen zijn nooit gerapporteerd, ook niet bij accidentele overdosering
bij jonge kinderen.
- elke 3 maanden poliklinische controle of videoconsult met controle op
klinisch verloop en bijwerkingen van Guanabenz; tevens een vingerprik om een
bloedspot te verkrijgen om de Guanabenz concentratie te bepalen;
- bij de controle bij 3 maanden een venapunctie voor bloedonderzoek naar
eventuele bijwerkingen van Guanabenz (*safety lab*);
- jaarlijks bezoek met afnemen van kwaliteit van leven schalen HUI, EQ-5D-5L en
EQ-5D-Y; en functie schalen GMFC-MLD, ELFC-MLD, GMFM, LIPS, GMFCS, MACS, CFCS,
EDACS en Vineland-3; tevens een MRI onder lichte anesthesie met spontane
ademhaling (onze jaarlijkse standaard procedure voor de follow-up van patiënten
met een leukodystrofie) met daarbij herhaalde bloedafnames uit het infuus voor
farmacokinetisch en biomarker onderzoek. Tevens wordt onder deze narcose een
lumbaal punctie verricht voor het verkrijgen van liquor voor biomarker
onderzoek.

Daar staat tegenover dat VWM een fatale hersenziekte, die voornamelijk bij
jonge kinderen voorkomt en bij hen leidt tot een snel progressieve handicap en
overlijden na enkele maanden tot enkele jaren. Er is op dit moment geen
behandeling. Het genetische defect van VWM treft de geïntegreerde stress
respons. Guanabenz is een oud antihypertensivum, waarvan recent is gevonden dat
het ook aangrijpt op de geïntegreerde stress respons. Het is voor VWM dus een
"smart drug", gericht op de moleculaire route waar het genetische defect
gelokaliseerd is. Wij hebben Guanabenz uitgetest bij mutante muizen met VWM;
deze muizen hebben een wittestofziekte die overeenkomt met de menselijke
ziekte. Bij deze muizen leidt behandeling met Guanabenz tot een aanzienlijke
verbetering van de klinische verschijnselen en hersen-wittestofafwijkingen.

Guanabenz is al 4 decennia bekend als antihypertensivum, is toegepast bij
volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar, en bij hen veilig gebleken. Guanabenz is
het eerste en tot nog toe enige middel dat door de FDA is goedgekeurd en dat
aangrijpt op de geïntegreerde stress respons. Gezien het specifieke effect van
Guanabenz op de geïntegreerde stress respons en de gunstige resultaten van
Guanabenz bij een mutant muismodel dat representatief is voor de menselijke
ziekte VWM, is het zeer aannemelijk dat Guanabenz een gunstig effect heeft op
de menselijke ziekte VWM. Deze verwachting en de ernst van de ziekte VWM hebben
ons doen besluiten tot een faseI/II onderzoek om de veiligheid, tolerantie en
farmacokinetiek van het middel bij jong kinderen te onderzoeken, de
farmacodynamiek en biomarkers in bloed en liquor te exploreren, en grote
effecten op de ziekte te onderzoeken met kwantitatieve MRI parameters,
klinische schalen, en overleving. Wij beschikken over historische controle
gegevens van 296 patiënten met VWM, die gebruikt zullen worden als referentie
voor het klinische verloop bij vergelijkbare onbehandelde patiënten, waardoor
wij een placebo-behandelde controlegroep kunnen vermijden.

Gezien de leeftijdsverdeling van VWM is het niet mogelijk het onderzoek bij de
zeldzame adolescente of volwassen VWM patiënten uit te voeren. De overgrote
meerderheid van patiënten met VWM zijn jonge kinderen met begin van de ziekte
voor de 6 jaar; het focus van het onderzoek is daarom op deze kinderen. Om de
duur van het onderzoek te beperken richt het onderzoek zich op patiënten met
een snel ziekteverloop; dat zijn de patiënten met de eerste
ziekteverschijnselen voor 6 jaar. Om chronische, stabiele ziekte te vermijden
zullen alleen patiënten met een maximale ziekteduur van 8 jaar bij het begin
van de studie geïncludeerd worden. Om effectief te kunnen zijn moet de
behandeling toegepast worden aan het begin van de ziekte, voordat uitgebreide
irreversibele hersenschade is opgetreden. Daarom zullen alleen patiënten die
nog zelf kunnen opstaan en 10 stappen zonder of met enige steun kunnen lopen
geïncludeerd worden.

Samenvattend, gezien (1) de ernst van de ziekte VWM met geringe kwaliteit van
leven, toenemende handicap en zeer vroeg overlijden van jonge kinderen, (2) het
ontbreken van enige effectieve behandeling voor VWM, (3) de logica van
toepassing van Guanabenz, gecombineerd met de sterke preklinische aanwijzingen
dat Guanabenz de ziekte kan verbeteren, (4) de bewezen veiligheid van Guanabenz
bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar en de milde, dosisafhankelijke en
reversibele bijwerkingen, en (5) het ontbreken van risico's samenhangend met
het bepalen van de studie-parameters vergeleken met de standaard procedures,
menen wij dat de verwachte gunstige effecten van Guanabenz op de kwaliteit van
leven van de deelnemende VWM patiënten en het belang van de studie voor
toekomstige VWM patiënten opwegen tegen de risico's en belasting voor de
deelnemende patiënten.