Een in twee fases, multicentrische, gerandomiseerde studie ter vergelijking van autologe eiwitoplossing met intra-articulaire injecties met hyaluronzuur bij patiënten met osteoartrose van de knie

Osteoartrose (OA) is een degeneratieve en invaliderende gewrichtsaandoening die
zowel bij jongere, actievere patiënten voorkomt (bijv. patiënten met trauma of
die langdurig zeer belastende sporten beoefenen) als bij ouderen. Het is een
progressieve en invaliderende aandoening, die uiteindelijk zo*n hevige pijn kan
veroorzaken dat rustvolle slaap onmogelijk is, maar die ook tot
levensveranderend functieverlies kan leiden.
Inflammatoire en katabole cytokinen spelen een grote rol bij het degeneratieve
proces van OA. Remming van hun werking kan klinisch gunstig zijn.
Anti-inflammatoire en anabole cytokinen die uit volbloed zijn geïsoleerd,
kunnen het degeneratieve proces tegengaan of ongedaan maken. Autologe
eiwitoplossing (APS), vervaardigd met behulp van de nSTRIDE APS-kit, bevat
geconcentreerde hoeveelheden anti-inflammatoire en anabole cytokinen, die een
rol spelen bij de aanmaak van kraakbeen. APS is bedoeld om door herbalancering
van de cytokineactiviteit het ziekteproces van OA te stoppen en mogelijk
ongedaan te maken.
Het hier gepresenteerde onderzoek bouwt voort op decennialang onderzoek naar de
oorzaken van OA. Het is bedoeld om te bepalen of herbalancering van cytokinen
met APS dat is vervaardigd met behulp van de nSTRIDE APS-kit zoals geopperd in
literatuur over OA, eindelijk een effectieve behandeling kan opleveren voor
vroege tot matige OA van de knie die zich richt op de oorzaken van deze
pijnlijke en invaliderende ziekte.

Celanalyse toonde aan dat APS de aanmaak van schadelijke enzymen remt, hetgeen
overeenkomt met het verwachte werkingsmechanisme. Bovendien leverde
dieronderzoek veiligheids- en werkzaamheidsgegevens op waaruit bleek dat APS de
pijn vermindert en de functie verbetert bij paarden met OA.

Na deze onderzoeken werd in Nederland een open-label haalbaarheidsonderzoek
uitgevoerd van een enkelvoudige intra-articulaire injectie met APS bij
proefpersonen met OA van de knie. Het primaire onderzoeksdoel was beoordeling
van de veiligheid. Negen van 11 proefpersonen (zeven mannen) maakten melding
van 22 ongewenste voorvallen (totaal). Er waren geen sterfgevallen of ernstige
ongewenste voorvallen (SAE*s). De onderzoeker was van oordeel dat geen van de
ongewenste voorvallen verband hield met het middel. Ze werden alle als *licht*
beoordeeld. De meest voorkomende ongewenste voorvallen waren gewrichtseffusie
(n = 9) en artralgie (n = 5). Deze hielden hoogstwaarschijnlijk verband met de
injectieprocedure en niet met het middel als zodanig. Eén proefpersoon trok
zich uit het onderzoek terug na aanhoudende pijn in de knie.

De scores op de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis-index
met gebruikmaking van de Likert-beoordelingsschaal, versie 3.1 (WOMAC LK 3.1)
verbeterden significant bij de tweede week na de injectie en bleven verbeteren
naarmate het onderzoek vorderde. Na 12 weken beoordeelde 80% van zowel de
artsen als de proefpersonen de onderzochte aandoening als *zeer sterk* of
*sterk* verbeterd zoals bepaald aan de hand van de beoordelingsschaal Globale
klinische beoordeling - Verandering (CGI-C). Bij de follow-up na 26 weken werd
door 8 van de 11 proefpersonen (73%) voldaan aan de responscriteria voor hevige
pijn van de Outcome Measures in Rheumatology - Osteoarthritis Research Society
International (OMERACT-OARSI). Bij de laatste follow-up was de gemiddelde
WOMAC-pijn met 72% afgenomen (89% bij de 8 responders). De WOMAC-scores voor
stijfheid en functie verbeterden met respectievelijk 53% en 68%. Na voltooiing
van het onderzoek werd een langdurige analyse uitgevoerd van gemiddeld 78 weken
(18 maanden) na rekrutering van de proefpersonen. Zes van de 11 proefpersonen
retourneerden de WOMAC- en Patient Global Impression-Change
(PGI-C)-vragenlijsten en maakten melding van pijnvermindering ten opzichte van
de baselinewaarden. De hier gepresenteerde gegevens duiden erop dat de
behandeling veilig is en een complicatieprofiel vertoont dat licht is en
overeenkomt met vergelijkbare behandelingen. Een enkelvoudige injectie met APS
voor de behandeling van vroege tot matige OA van de knie leidde in de loop van
het onderzoek tot verbetering van verschijnselen.

Na afronding van het open-label haalbaarheidsonderzoek werd in drie deelnemende
centra in Europa een multicentrisch, prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind
onderzoek uitgevoerd met fysiologische zoutoplossing als controle. In totaal 46
patiënten met eenzijdige OA (KL-score 2 of 3) kniepijn werden gerandomiseerd
naar twee groepen. Groep 1 (31 patiënten) kreeg op geleide van echografie een
enkelvoudige injectie met APS en groep 2 (15 patiënten) een enkelvoudige
injectie met fysiologische zoutoplossing. Patiëntgerapporteerde uitkomsten en
ongewenste voorvallen werden verzameld na 2 weken en 1, 3, 6 en 12 maanden na
de injectie. Patiënten en beoordelaars werden geblindeerd voor de indeling bij
de behandeling en de uitkomst werd beoordeeld met scores op de visuele analoge
schaal (VAS), WOMAC en de Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS).
Voor en na de behandeling werd een beoordeling uitgevoerd aan de hand van
röntgenonderzoek en magnetische resonantie (MRI) (na respectievelijk 12 maanden
en 3 en 12 maanden).

De demografische gegevens waren vergelijkbaar tussen de groepen. De verandering
vanaf baseline tot 12 maanden in de WOMAC-pijnscore was 65% in groep 1 en 41%
in groep 2 (p = 0,02). Daarnaast bedroeg de VAS-pijnverbetering 49% in groep 1
en 13% in groep 2 (p = 0,07). De verandering vanaf baseline tot 12 maanden in
WOMAC-functieverandering was 55% in groep 1 en 45% in groep 2 (p = 0,38). Ook
het veiligheidsprofiel was positief, zonder significante verschillen tussen
groepen in frequentie, ernst of gerelateerdheid van ongewenste voorvallen. Er
werden geen verrichtings- of hulpmiddelgerelateerde ernstige ongewenste
voorvallen gemeld.

Dit pilotonderzoek levert ondersteunend bewijs voor de veiligheid en klinische
effectiviteit van een enkelvoudige intra-articulaire injectie met deze
baanbrekende autologe behandeling. Langdurige follow-up is nog gaande, maar
deze positieve uitkomsten vergeleken met fysiologische zoutoplossing zijn al
wel gebruikt om dit bevestigingsonderzoek te plannen. Dit zal worden uitgevoerd
om deze resultaten verder te bevestigen tegenover de resultaten van andere
behandelingen voor OA van de knie.

Momenteel zijn er diverse andere onderzoeken gaande die de klinische uitkomsten
van nSTRIDE APS beoordelen.

Primair doel
Het primaire doel van dit onderzoek is te bepalen of nSTRIDE APS superieur is
aan HA voor de gemiddelde pijnscore op de Western Ontario and McMaster
Universities Osteoarthritis-index (WOMAC) LK 3.1 (verandering vanaf baseline
tot 12 maanden na injectie).

Secundaire doelen
Secundaire doelen van dit onderzoek zijn onder meer het bepalen of nSTRIDE APS
superieur is aan HA voor verbetering van patiëntgerapporteerde uitkomsten als
pijn, functie, stijfheid en kwaliteit van leven bij proefpersonen met vroege
tot matige symptomatische OA.
In een langdurige follow-upfase wordt de superioriteit van nSTRIDE APS
onderzocht ten aanzien van de duur van het behandeleffect, injectiefrequentie,
patiëntvoorkeuren, beroep op de gezondheidszorg en gerelateerde kosten.
De veiligheid van nSTRIDE APS zal worden vergeleken met HA na intra-articulaire
knie-injecties bij proefpersonen met vroege tot matige symptomatische OA.

Het onderzoek zal de werkzaamheid van nSTRIDE APS vergelijken met HA bij
patiënten met symptomatische osteoartrose in één knie, bij wie ten minste één
eerdere conservatieve osteoartrosebehandeling (bijv. fysiotherapie, eenvoudige
analgetica) heeft gefaald. Dit zal gebeuren aan de hand van een dubbelblind,
multicentrisch, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) met proefpersonen
die een enkelvoudige injectie krijgen met nSTRIDE APS of met HA. De primaire
maat voor de werkzaamheid is pijn zoals gemeten met de WOMAC LK
3.1-beoordelingsschaal; andere maten voor de werkzaamheid zijn onder meer
functie, stijfheid en kwaliteit van leven. Naast metingen van klinische
werkzaamheid zal ook de veiligheid worden beoordeeld door het volgen van
ongewenste voorvallen.

Anatomische veranderingen zullen worden beoordeeld op röntgenfoto*s. Tijdens de
langdurige follow-upfase (12-60 maanden) zal het onderzoek de duurzaamheid van
de behandeling, de patiëntvoorkeuren en de kosteneffectiviteit van de
behandeling beoordelen in de loop van de tijd. De veiligheid zal tijdens de
langdurige follow-upfase worden beoordeeld door (alleen) belangwekkende
ongewenste voorvallen te volgen.

Na 1, 3, 6 en 12 maanden na de initiële injectie vindt follow-up plaats, en 2x
per jaar tot 36 maanden na de initiele injectie, en daarna jaarlijks tot 60
maanden na de initiële injectie. Nadat elke proefpersoon het follow-upbezoek na
12 maanden heeft afgelegd, zullen alleen proefpersonen nog geblindeerd zijn
voor de toegewezen behandeling, resulterend in een enkelblinde onderzoeksopzet.
Als de proefpersoon op dat moment geen last had van een ernstig voorval ten
aanzien van de veiligheid als gevolg van de eerste injectie, zoals bepaald door
de onderzoeker, kan de proefpersoon ervoor kiezen deel te nemen aan de
langdurige follow-upfase en zo vaak als nodig om aanvullende injecties van de
hem/haar toegewezen behandeling verzoeken.

Tijdens de langdurige follow-upfase kunnen proefpersonen er ook voor kiezen
over te stappen naar de andere behandelingsarm en een injectie met APS of HA
krijgen, afhankelijk van hun oorspronkelijke randomisatie. Tijdens het
onderzoek mogen proefpersonen slechts één maal overstappen van hun
oorspronkelijke naar de andere behandelgroep.

Intra-articulaire injecties met nSTRIDE APS of Synvisc One (hyaluronzuur).

Voordelen
Het potentiële voordeel van nSTRIDE APS bij de behandeling van OA van de knie
omvat symptomatische pijnverlichting, herstel van kniefunctie en anatomische
verbetering binnen het gewricht.
Het potentiële voordeel van HA bij de behandeling van OA van de knie omvat
symptomatische pijnverlichting. Daarnaast kan het onderzoek nuttige informatie
opleveren voor de toekomst die onderzoekers kan helpen met een nieuwe
behandeling te komen voor OA van de knie.
De mogelijke voordelen voor een proefpersoon hangen af van de
onderzoeksrandomisatie en de keuze van de proefpersoon om van de ene naar de
andere behandelgroep over te stappen.

Risico's
Bloedafname
De mogelijke risico*s die gepaard gaan met een bloedafname uit de arm zijn
pijn, bloeding, bloeduitstorting, bloedstolling en complicaties als gevolg van
bloedstolling zoals een bloedprop die zich naar een ander deel van het lichaam
verplaatst en daar schade veroorzaakt. Andere mogelijke risico*s zijn infectie
op de injectieplek, flauwvallen, vorming van littekenweefsel of schade aan
zenuwen/zenuwstelsel. Deze risico*s gelden niet uitsluitend voor deze studie,
maar kunnen voorkomen bij elke bloedafname.

Knie-injectie
De mogelijke risico*s die gepaard gaan met de knie-injectie zijn verslechtering
van de pijn en/of van de werking van de knie, effusie (opeenhoping van vocht in
het kniegewricht) en infectie. Deze risico*s gelden niet uitsluitend voor deze
studie, maar kunnen voorkomen bij elke knie-injectie. Het medisch hulpmiddel
zelf geeft geen gekende specifieke risico*s. Het mengen van bloed- en/of
APS-stalen van verschillende donoren geeft een risico op het injecteren van APS
afkomstig van de ene in de andere patiënt. Dit kan dan mogelijk een
ontstekingsreactie teweegbrengen, of een ziekte overdragen naar de patiënt die
de injectie toegediend krijgt.
De meest voorkomende bijwerkingen van injecties met Synvisc One zijn pijn,
zwelling, verhitting, roodheid en/of vochtophoping rond de knie. In een
medische studie had minder dan 6 % van de patiënten last van deze bijwerkingen.
De klachten waren over het algemeen mild en duurden niet lang. De patiënt moet
zijn/haar arts informeren over allergische reacties die u ervaart tegenover
Synvisc of elk ander product op basis van hyaluron, bv. zwelling van het
gezicht, tong of keel, ademhalingsproblemen, uitslag, jeuk of netelroos.
Allergische reacties, waarvan sommige mogelijk ernstig, werden gerapporteerd na
het gebruik van Synvisc One.

Röntgen
De patiënt zal aan röntgenstraling blootgesteld worden tijdens de screening en
sommige van de follow-upbezoeken. De straling waaraan hij/zij tijdens de studie
blootgesteld wordt is gelijk aan de straling van een standaard röntgenfoto van
de knie. Deze straling kan mogelijk tot gezondheidsschade leiden. Dit risico is
echter klein.

MRI
Het magnetische veld dat door MRI-scanners gebruikt wordt, kan metaalhoudende
geïmplanteerde medische toestellen verstoren of doen verhitten. Elk loszittend
metalen voorwerp kan schade of een letsel veroorzaken als het aangetrokken
wordt tot de magneet. Verf van tatoeages kan huidirritatie veroorzaken.
Medicatiepatches kunnen brandwonden veroorzaken. Langdurige blootstelling aan
stralingen tijdens de scan kan tot een lichte opwarming van uw lichaam leiden.
Patiënten kunnen angstig reageren op een besloten ruimte. De MRI-technicus zal
patiënten instructies geven om deze risico*s zo veel mogelijk uit te sluiten.

Vragenlijsten
Het risico hierbij is dat de patiënt zich mogelijk ongemakkelijk voelt bij het
beantwoorden van sommige vragen. Bij het invullen van de vragenlijsten kan de
patiënt het onderzoekspersoneel vertellen dat hij/zij zich ongemakkelijk voelt,
of op een bepaalde vraag niet wenst te beantwoorden.

Vertrouwelijkheid
Het risico hierbij is dat de vertrouwelijkheid geschonden kan worden, maar
iedereen uit het studieteam zal zijn uiterste best doen om dit risico te
beperken.

Andere risico*s
Er kunnen zich onvoorziene risico*s voordoen die we niet kunnen voorspellen.

We vragen de patiënt om elke ziekte of verandering van zijn/haar gezondheid te
melden aan de arts, ook al denkt de patiënt dat het niets te maken heeft met de
injectie. De patiënt zal zo snel mogelijk op de hoogte worden gebracht van alle
nieuwe informatie met betrekking tot de procedures van deze studie.