Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514409-78-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Voornaamste doelen van het onderzoekFase 1 gedeelte (jongere cohort gesloten in Mei 2023): Bepalen wat de aanbevolen fase II…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase 1:Dosisbeperkende toxiciteiten van de combinatiebehandeling.
Fase 2: De beste respons (complete respons of gedeeltelijke respons). Deze is
gebaseerd op RANO criteria voor alle primaire centraal zenuwstelsel tumoren en
RECIST criteria voor alle niet centraal zenuwstelsel tumoren, gedefinieerd voor
elke patiënt als de beste respons onder de onderzoekcombinatie-therapie in de
eerste 6 kuren.
Een geclassificeerde of intra-ossaal (osteo) sarcoom target lesies welke
progressief waren voorafgaand aan de behandeling en die stabiele ziekte laten
zien (nogmaals bevestigd door middel van beeldvorming 4 weken later) worden
beschouwd als een "gereageerde" (responder).
Secundaire uitkomstmaten
Duur van respons (DOR)
Ziekte onder controle (DCR)
Stabiele ziekte (SD)
Progressie vrije overleving (PFS)
Tijd tot respons (TTR)
Overal overleving (OS)
Immuun gerelateerde respons (RR) gemeten dmv iRECIST criteria en iRAN criteria
Entinostat plasma PK
Achtergrond van het onderzoek
Kinderen en adolescenten met een recidiverende/ refractaire /progressieve
kwaadaardige ziekte met een hoog risico entiteit hebben een zeer slechte
prognose en er zijn maar weinig behandelingen die aanslaan.
Overlevingspercentage van minder dan 20% na herhaling impliceert dat er een
noodzaak is voor nieuwe behandelingsstrategieën voor deze groep patiënten.
Het doel van het INFORM programma (geïndividualiseerde therapie voor recidieven
van maligniteiten in kinderen) is om "moleculaire diagnostiek van de volgende
generatie" te vertalen in een gepersonaliseerde, door biomarkers gestuurde
behandelingstrategie voor deze patienten groep. Het programma bestaat uit twee
onderdelen: de INFORM2-reeks van biomarker gestuurde fase I /II onderzoeken
binnen een gemeenschappelijk kader en het INFORM-register
(http://www.dkfz.de/en/inform) dat een moleculair screeningsplatform biedt
(Worst et al., 2016).
De INFORM2 NivEnt studie is gebaseerd op de redenering dat tumoren met een hoge
mutatielading of hoge PD-L1 expressie gevoelig zijn voor behandeling met
immuuncontrolepuntremmers. Dit kan versterkt worden door HDACremming door
middel van inductie van een immunogene tumor-micro-omgeving. Nivolumab is een
"immuun controle punt remmer" en Entinostat is een HDAC remmer.
Echter, in tegenstelling tot onze veronderstelling aan het begin van deze
studie, is het inmiddels duidelijk geworden dat PD-L1-mRNA-expressie niet
langer wordt beschouwd als een consistente voorspellende biomarker voor
tumorrespons op de immuuncontrolepunten gebaseerde therapie.
Immuuncontrolepuntremming resulteert in de activatie van tumor-geassocieerde
T-cellen. Het wordt nu steeds duidelijker dat patiënten met tumoren met een
groot aantal tumor-infiltrerende T-cellen (TILs) bij baseline een verhoogd
responspercentage vertonen. Bovendien hebben recente klinische gegevens over
immuuncontrolepunt remming bij melanoompatiënten tertiaire lymfoïde structuren
(TLS) gedetecteerd als indicatoren van een geactiveerde aangepaste
immuunrespons. De aanwezigheid vam TLS is in verband gebracht met objectieve
behandelingsreacties bij patiënten met verschillende vormen van kanker die
immuuncontrolepunt remming kregen.
Recente preklinische gegevens tonen in vitro en in vivo sterk aan dat
HDAC-remmers activiteit vertonen in met MYC geamplificeerde medulloblastoom.
Dit is de reden om de combinatie van nivolumab en entinostat bij patiënten met
MYC (N) gestuurde tumoren te onderzoeken. Ook worden de mogelijke
immuunaanvangende werking van HDAC-remmers als ook de werkzaamheid van de
combinatiebehandeling bij patiënten met lage mutatieafhankelijkheid en PD-L1-
expressie en geen MYC(N) amplificatie onderzocht.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514409-78-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Voornaamste doelen van het onderzoek
Fase 1 gedeelte (jongere cohort gesloten in Mei 2023): Bepalen wat de
aanbevolen fase II dosis (RP2D) is van de combinatiebehandeling met nivolumab
en entinostat in adolescenten (12-21) met progressive, gerecidiveerde,
refractaire hoog-risico solide tumoren en centraal zenuwstelsel tumoren.
Bepalen wat de aanbevolen fase II dosis (RP2D) is van de combinatiebehandeling
met nivolumab en entinostat in kinderen (6-11) met progressive, gerecidiveerde,
refractaire hoog-risico solide tumoren en centraal zenuwstelsel tumoren.
Fase 2 gedeelte: Om de activiteit van de combinatiebehandeling met nivolumab en
entinostat bij kinderen en adolescenten met refractaire / recidiverende /
progressive hoogrisico tumoren en centraal zenuwstelsel tumoren te evalueren in
de volgende vier groepen: groep A; een hoge mutatiebelasting ( >100 somatische
SNV*s / exome), Groep B (gesloten per 30 november 2023): hoog PD-L1
mRNA-expressie (RPKM door RNA seg >3), groep C Focal MYC (N)- amplificatie of
in groep D (gesloten per 22-01-2024) - patiënten met biomarker lage tumoren
volgens de definities van groep A,C,E.
Secundaire doelen:
- Vergelijking van patiëntresultaten in groep D met alle biomarker positieve
groepen A, B en C (samengevoegd en afzonderlijk)
- Vergelijking van patiëntresultaten in groep A-D met overeenkomende groepen
van het INFORM-register (samengevoegd en afzonderlijk)
- Evaluatie van somatisch SNV-aantallen als een voorspellende biomarker:
relatie van patiënten resultaten tot het niveau van somatische SNV*s
- Evaluatie van PD-L1 mRNA expressie als een voorspellende biomarker: relatie
tussen patiënt resultaten en niveau van PD L1 mRNA-expressie.
- Evaluatie van MYC(N) level amplificatie als een voorspellende biomarker:
relatie tussen patient resultaten
- Evaluatie van de activiteit van afweersysteem gerelateerde reactie
evaluatiemethoden
- Entinostat plasma PK (zo nodig uit het CSF)
Zie protocol 2.3 page 33 voor explorerende doelen
Onderzoeksopzet
INFORM2 NivEnt is een verkennende, niet-gerandomiseerde, open-label,
multinationale en multicenter fase I/II studie van nivolumab en entinostat bij
kinderen en adolescenten met recidiverende/refractaire of progressieve
hoog-risico solide tumoren en centraal zenuwstelsel tumoren. In twee groepen
wordt het fase 1 deel gesplitst om de veiligheid en de aanbevolen dosering voor
het fase 2 deel te bepalen.
De twee leeftijdsgroepen zullen onafhankelijk van elkaar starten en er wordt
een 3+3 design met twee doseringen toegepast.
RP2D wordt bepaald wanneer er bij 1 van de 6 patienten een DLT optreedt.
Patienten die behandeld zijn met de RP2D worden meegenomen in de evaluatie van
de activiteit in het fase 2 gedeelte.
A Bayesian adaptive design wordt toegepast waarbij een cohort eerder gestopt
wordt wannneer er geen activiteit waargenomen wordt. De recruitment zal niet
vertraagd worden tijdens een interem analyse.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten krijgen nivolumab 3mg/kg lichaamsgewicht elke 2 weken dmv een 30 minuten durend infuus in fase 1 en 2 van de studie. Entinostat is verdeeld in twee doseringsniveaus in het fase 1 deel van de studie: 2mg/m2 en 4mg/m2. Patiënten krijgen de eerste week van de behandeling alleen op dag 1 entinostat. Na deze week volgen er kuren van 4 weken en zal entinostat op dag 1, 8, 15 en 22 van elke kuur gegeven worden en nivolumab op dag 1 en 15 intraveneus. Er is geen pauze tussen de kuren. Doseringsniveau 2 is het maximale dat gegeven kan worden. Als er zich een onverwachte ernstige toxiciteit optreed in niveau 2 zal in overleg met de sponsor geïnitieerd worden om een doseringniveau lager te gaan behandelen: 1a: 3mg/m2. Volgens het zelfde regime en na overleg met DMC.
Inschatting van belasting en risico
Wanneer er nog geen biopsy/punctie/resectie is gedaan 12 weken voorafgaand aan
registratie van de studie dient dit nog gedaan te worden.
Een zwangerschapstest kan als belastend ervaren worden.
Beeldvorming (MRI/CT scan) dient extra gedaan te worden tijdens de studie.
Patiënten komen voor controles in de eerste twee kuren wekelijks naar het
ziekenhuis en vanaf kuur 3 om de week voor controles. Er wordt dan oa. bloed
geprikt en de patiënten krijgen nivolumab gedurende een 30minuten infuus op dag
1 en 15 van elke kuur.
Publiek
Im Neuenheimer Feld 672
Heidelberg 69120
DE
Wetenschappelijk
Im Neuenheimer Feld 672
Heidelberg 69120
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Kinderen en adolescenten met refractaire/recidiverende/ progressieve hoog
risico centraal zenuwstelsel tumoren OF solide tumoren of nieuwe
gediagnostiseerde hoog risico glioma. Allen gespecificeerd in het protocol
- Geen andere behandeling mogelijk
- Leeftijd van registreren >=2 -<= 21 jaar
- Moleculaire analyse voor identificatie van biomarkers (SNV load, hoog
tumor-infiltrerende T-cellen (TILs) of TLS positief, MYC/N amplificatie) in
laboratoria die voldoen aan DIN EN ISO/IEC 17025 of vergelijkbaar via INFORM
moleculaire diagnose platforms of een equivalente geldige moleculaire pijplijn
- Biomarker bepaald met behulp van whole exome sequencing (SNV load), IHC (hoog
aantal TILs of TLS positief), whole genome of whole exome sequencing
(MYC/N-amplificatie)
- In het geval dat een moleculaire analyse niet werd uitgevoerd via moleculaire
pijplijn zoals INFORM registratie dan dient er overdracht plaats te kunnen
vinden van de moleculaire gegevens (geheel exoom en RNA sequencing)
- Tijd tussen biopsie/punctie/resectie van de huidige
refractaire/recidiverende/progressieve tumor en registratie <= 24 weken. Bij
patiënten die therapie krijgen die geen invloed heeft op de
biomarkerstratificatie, is een tijd tussen biopsie/punctie/resectie van de
huidige refractaire/recidiverende/progressieve tumor en registratie van <= 36
weken toegestaan.
- Meetbare ziekte gedefinieerd door RANO-criteria of RECIST v.1.1
- Levensverwachting > 3 maanden, Lansky >= 70 of Karnosfky score >= 70
- Laboratoriumvereisten:
Hematologie: absolute granulocyten >= 1.0 × 10^9/l, bloedplaatjes >= 100 × 10^9/l
en stabiel, hemoglobine >= 8 g/dl or >= 4,96 nmol/L
Biochemie: Totaal bilirubine <= 1,5 x de bovenlimiet van normal (ULN)
AST(SGOT) <= 3.0 x ULN, ALT (SGPT) <= 3.0 x ULN, serum creatinine <= 1.5 x ULN
voor leeftijd
- ECG: normale QTc interval volgens Bazett formule <440ms
- Meisjes/vrouwen die zwanger zouden kunnen worden dienen een negatieve serum
of urine zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de
behandeling te hebben.
- De afwezigheid van enige psychologische, familiare, sociologische of
geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het
follow-up schema zou kunnen belemmeren; deze omstandigheden moeten vóór
registratie in de studie met de patiënt worden besproken.
- Voorafgaand aan screening en registratie dient er een getekend informed
consent, ook voor data en bloedverzameling te zijn gegeven.
-Geen voorafgaande therapie met de combinatie van immuun controle remmers en
HDACi
-Fase I, moleculaire analyse uitgevoerd en biomarker status bekend
(mutatiebepaling, hoog TILs of TLS positief en MYC (N) amplificatie status)
- Fase 2, moleculaire analyse uitgevoerd en biomarker status bekend
(mutatiebepaling, hoog TILs of TLS positief en MYC (N) amplificatie status) en
stratificatie volgens de volgende criteria:
o Groep A: hoge mutationele belasting (gedefinieerd als > 100 somatische
SNV*s / exome) op basis van *whole exome-sequencing* of
o Groep B (inclusie gesloten): hoge PD-L1 mRNA expressie (gedfinieerd als
*reads per million total read per kilobase of exon model (RPKM)>3)* op basis
van RNA sequencing of
o Groep C: *focal MYC (N) amplificatie gebaseerd op hele exome sequencing* of
ATRT -MYC subgroep
of
o Groep D (inclusie gesloten): Patienten met biomarker lage tumoren volgens de
definities van groep A, B,C.
o Groep E: hoog TILs of TSLS positief (gedefineerd als cellen per mm2>600 of de
aanwezigheid van tertiaire lymfoïde structuren (TLS)) gebaseerd op IHC analyse.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Patiënten met centraal zenuwstelsel tumoren of metastasen die neurologisch
onstabiel zijn ondanks adequate behandeling (bijvoorbeel convulsies)
- Patiënten met laaggradig gliomen of tumoren met onbekend kwaardaardig
potentieel komen niet in aanmerking
- Bewijs van > graad 1 recente centraal zenuwstelsel bloeding op de baseline
MRI scan
- Patiënten met omvangrijke tumoren bij beeldvorming komen niet in aanmerking;
omvangrijke tumoren zijn gedefinieerd in het protocol.
- Eerdere allogene beenmerg- stamcel- of orgaantransplantatie
- Diagnose van immuundeficiëntie
- Diagnose van eerdere of actieve auto-immuunziekte
- Bewijs van interstitiële longziekte
- Elke contra-indicatie voor orale middelen of significante misselijkheid en
braken, malopsorptie of significante resectie van de dunne darm die, naar de
mening van de onderzoeker, adequate absorptie zou zijn.
- Eerdere geschiedenis van humaan imuundeficientievirus (HIV) (HIV *
antilichamen). Actieve hepatitis B of hepatitis C. Patienten die hepatitis B in
het verleden hebben gehad of hiervan hersteld zijn komen in aanmerking. see
details in protocol
- Kilnisch significante ongecontroleerde hartziekte
- Grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Een
gastrostomie, ventriculoperitoneale shunt, endoscopische ventriculostomie,
tumorbiopsie en insertie van centrale veneuze toegangshulpmiddelen worden niet
als een grote operatie beschouwd maar dienen wel minimaal 48 uur voorafgaand
aan de eerste dosering gedaan te zijn.
- Elke antikankerbehandeling binnen 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden
(welke langer is) van de toediening van het studiegeneesmiddel
- Bevestigde door radiotherapie veroorzaakte pseudoprogressie
- Traditionele kruidengeneesmiddelen; deze therapieën zijn niet volledig
bestudeerd en het gebruik ervan kan leiden tot onverwachte interacties tussen
geneesmiddelen die de beoordeling van toxiciteit kunnen veroorzaken of
verstoren.
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het onderzochte geneesmiddel of
voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor een
hulpstof in de farmaceutische vorm (incl. benzamide)van het geneesmiddel
- Deelname in andere studies
- Zwanger of borstvoeding gevende vrouwen
- Aanwezigheid van een onderliggende medische aandoening die naar de mening van
de onderzoeker of sponsor negatief van invloed kan zijn op de
onderzoeksprocedures en / of onderzoekstherapie, of op de analyse van de
interpretatie van de verdraagbaarheid van de gecombineerde toediening van
entinostat en nivolumab te bij de behandelde patienten.
- Patiënten die systemische corticosteroïden of elke andere vorm van
immunosuppressieve therapie krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan de
studiemedicatie. Het gebruik van fysiologische doseringen van corticosteroïden
( maximaal prednison-equivalent van 5mg/ m2/ dag) kan worden goedgekeurd na
overleg met de sponsor.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-514409-78-01 |
| EudraCT | EUCTR2018-000127-14-NL |
| CCMO | NL67122.000.19 |