Een gerandomiseerde trial waarin een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie wordt vergeleken met een gewone hysterectomie bij vrouwen met laag risico en vroeg stadium cervixcarcinoom

De standaard behandeling voor vroeg-stadium (FIGO 1A2-IIB) baarmoederhalskanker
is een radicale hysterectomie met pelviene lymfeadenectomie. Afhankelijk van
een aantal prognostische factoren (grootte, invasiediepte, aanwezigheid van
lymfe-angio invasie, uitbreiding buiten de cervix, lymfekliermetastasen) is
aanvullende radiotherapie of chemoradiatie geïndiceerd. De effectiviteit van
deze behandeling is goed: overall survival stadium Ib1 bijvoorbeeld 92.3%. De
incidentie van lange termijn complicaties van de radicale hysterectomie is
echter aanzienlijk: tot 35% van de vrouwen rapporteert blaas- darm en/of
seksuele klachten na een radicale hysterectomie.

Binnen de vrouwen met een vroeg-stadium cervixcarcinoom is nog een laag-risico
groep te onderscheiden: de vrouwen met een cervixcarcinoom FIGO Ia2 of IB1 <= 20
mm liniaire extensie, < 10 mm stroma invasie en < 50% stroma invasie op de
MRI. Uit de literatuur blijkt dat de kans op uitbreiding buiten de baarmoeder
bij deze patiënten extreem klein is. Het opsporen van deze uitbreiding buiten
de baarmoederhals is de ratio achter het uitvoeren van een radicale
hysterectomie met alle lange termijn complicaties van dien. Daarom lijkt het
aannemelijk dat een gewone hysterectomie aanzienlijke voordelen kan hebben voor
vrouwen met laag risico baarmoederhalskanker zonder dat de uitbreiding buiten
de baarmoederhals wordt gemist.

De SHAPE trial is een internationale gerandomiseerde (1:1 randomisatie)trial
met een non-inferiority design waarin behandeling door middel van een gewone
hysterectomie met pelviene lymfadenectomie wordt vergeleken met een radicale
hysterectomie met pelviene lymfadenectomie bij vrouwen met laag-risico
baarmoederhalskanker. De primaire uitkomstmaat is 3 jaar pelvien recidief-vrije
overleving (PRVO). De geplande inclusie is 700 patiënten gebaseerd op
non-inferiority (geschatte 3 jaar PRVO radicale hysterectomie 96%, 80% power, ß
= 0.05 bij marge PRVO 4%).

De inclusie criteria zijn; cervixcarcinoom FIGO IA2 of FIGO IB1 waarbij (1) de
invasiedieptie maximaal 10 mm bedraagt (beoordeeld op conisatie of lisexcisie
preparaat), (2) de grootte van de afwijking minder dan 20 mm bedraagt (MRI) en
(3) er minder dan 50% stromainvasie mag zijn (MRI).

Er is al veel niet-vergelijkend onderzoek waaruit blijkt dat een minder
radicale chirurgische behandeling van patiënten met laag-risico cervixcarcinoom
veilig lijkt. Door middel van deze gerandomiseerde trial zal geprobeerd worden
aan te tonen dat een minder radicale behandeling inderdaad geen slechtere
(oncologische) uitkomst heeft zodat de lange termijn complicaties van de
radicale chirurgie in de toekomst kunnen worden voorkomen bij betreffende
patiënten. Het kwaliteit van leven onderzoek dat een onderdeel is van de studie
zal het verschil in lange termijn morbiditeit van de overlevers, dat al we uit
vergelijkend onderzoek naar voren is gekomen, onderstrepen.

(1) Aantonen dat voor vrouwen met laag risico baarmoederhalskanker een simpele
hysterectomie is veilig en geassocieerd met minder morbiditeit dan een radicale
hysterectomie

(2) Aantonen dat de overleving niet significant verschillend is na een
radicale hysterectomie of een simpele hysterectomie voor vrouwen met laag
risico baarmoederhalskanker

Dit is een multi-center, internationale, gerandomiseerde fase III trial waarin
een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie wordt vergeleken met
een gewone hysterectomie en pelviene lymfadenectomie bij vrouwen met tot dan
toe onbehandeldelaag-risico baarmoederhalskanker. De geplande inclusie is 700
patienten (1:1 randomisatie), de sample size is berekend op basis van
non-inferiority (80% power, significantie 0.05).

Arm 1; radicale hysterectomie (Type 2) De ingreep mag abdominaal, laparoscopisch, met de robot of vaginaal worden verricht. The baarmoeder, de cervix, het mediale 1/3 van het parametrium, 2cm van de sacro-uteriene ligamenten en 2 cm van het bovenste deel van de vagina moeten en bloc worden verwijderd. De arterie uterina wordt lateraal van de ureter geligeerd en de ureteren moeten worden vrijgelegd tot aan de uretro-vesicale overgang. Arm 2: Simpele hysterectomie (extrafasciaal) De ingreep mag abdominaal, laparoscopisch, met de robot of vaginaal worden verricht. De ingreep ingreep houdt in dat de baarmoeder met de cervix wordt verwijderd zonder het aangrenzende parametrium. De arterie uteriena wordt mediaal van de ureter op het niveua van de isthmus geligeerd en de sacro-uteriene ligamenten worden geligeerd ter hoogte van de cervix. Operateurs dienen zich ervan te overtuigen dat de gehele cervix wordt verwijderd, daarom is het toegestaan 0,5 cm van het bovenste deel van de vagina te verwijderen. Beide armen: lymfadenectomie en sentinel node mapping In beide armen wordt een lymfadenectomie verricht. Centra mogen zelf kiezen of ze sentinel node mapping willen toepassen. Als er geen sentinel node wrodt toegepast moet een complete lymfadneectomie worden verricht. Alle lymfklieren worden ingestuurd onderzoek zoals beschreven in het protocol (surgery - pathology manual). Vriescoupe onderzoek van de sentinel node is niet toegestaan behalve als de klier macroscopisch afwijkend is. Pelviene lymfadenectomie (beide armen) De ingreep kan open of laparoscopische worden verricht. Bilateraal wordt de distale helft van de a iliaca communus, de a iliaca externa, de a iliaca interna geskeletterd en alle klieren verwijderd. De fossa obturatorius wordt leeg gehaald van lymfklieren. De anatomische grenzen zijn de halverwege de a iliaca communus (proximale grens), de v circuflexa (distale grens), het middelste deel van de psoas (laterale grens) ureter (mediale grens) en de n obturatorius (dorsale grens). Alle klieren worden ingestuurd voor pathologisch onderzoek. Sentinel Node (SN) Mapping (optioneel in beide armen) Alleen ervaren chirurgen wordt toegestaan in de studie SN mapping toe te passen. Betreffende chirurigen moete tenminste 10 succesvolle procedures hebben verricht in patienten met cervix of endometriumcarcinoom. Na de chirurgische behandeling zal een kwalteits controle worden verricht bij de eerste 5 patienten waarbij SN mapping wordt verricht binnen de trial per chirurg

Voor wat betreft het diagnostisch traject en de chirurgische behandeling is
deelname aan de studie geen belasting. De enige belasting is het invullen van
de vragenlijsten. De tijdsbelasting daarvoor is 15-20 minunten, in totaal
maximaal 6 maal.

Het risico van deelname aan de studie is dat bij patienten in de experimentele
arm uitbreiding van het cervixcarcinoom in het parametrium, de sacro-uteriene
ligamenten en het bovenste deel van de vagina wordt gemist. Uit eerder
niet-vergelijkend onderzoek blijkt dat de kans hierop minder dan 1% is. Voor
uitgebreid literatuuroverzicht met betrekking tot deze kans verwijs ik naar de
engelse omschrijving van 'Nature and extend of risk and burden assiciated with
participation (K2).