Dexamethasone for Cardiac Surgery II trial

Open-hartchirurgie met cardiopulmonale bypass (CPB) is een uniek model van
systemische inflammatie in de mens, omdat al met behandeling kan worden
begonnen voordat de inflammatoire stimulus (veroorzaakt door chirurgie, CPB)
daadwerkelijk optreedt. De ontstekingsreactie die tijdens en na hartchirurgie
en CPB optreedt, speelt waarschijnlijk een belangrijke rol in de ontwikkeling
van een groot aantal postoperatieve complicaties. Gedereguleerde ontsteking
leidt tot een ernstige systemische ontstekingsreactie syndroom (SIRS), en is
geassocieerd met hemodynamische instabiliteit, respiratoire complicaties en
orgaandisfunctie. Hierdoor wordt het postoperatieve herstel van de patiënt
vertraagd, en neemt de kans op postoperatieve complicaties en een langdurige
verblijf in het ziekenhuis sterk toe.

Hoge doses corticosteroïden verminderen de inflammatoire response na een
hartoperatie met CPB, en worden daarom in een aantal landen, waaronder
Nederland, vaak gebruikt. Dit is echter minder vaak het geval in een groot
aantal andere landen, zoals Australië, de VS en Canada. Steroïden onderdrukken
weliswaar betrouwbaar de activatie van het immuunsysteem rondom een
hartoperatie, maar de effecten op relevante klinische outcomes zijn nog steeds
niet helemaal duidelijk. De huidige evidence rondom de effecten van steroïden
tijdens hartchirurgie worden gedomineerd door de resultaten van twee grote
gerandomiseerde studies: de DECS trial (n = 4494) en de SIRS trial (n = 7.507).
Zowel DECS en SIRS randomiseerden patiënten die hartchirurgie ondergingen
tussen een hoge intraoperatieve dosis steroïden (respectievelijk dexamethason 1
mg/kg, of 500 mg methylprednisolon) of placebo. De resultaten van beide studies
suggereerden een mogelijke reductie van ernstige complicaties
en sterfte door steroïden. Vooraf geplande subgroepanalyses in DECS studie
lieten zien dat dexamethson de kan verlaagden op respiratoir falen (3,0%
tegenover 4,3%, p = 0,02) en infectie (9,5% vs. 14,8%, p = 0,009), en een
leidden tot een kortere ziekenhuisopname (mediaan 8 [7-13] vs. 9 [7-13] dagen,
p = 0,009). Ook ernstig nierfalen (behoefte aan RRT) kwam minder voor: 0,4%
tegenover 1,0%, P = 0,04. Daarentegen was in de SIRS trial het gebruik van
methylprednisolon geassocieerd met een hogere incidentie van myocardiale schade
(gemeten als verhoging van CK-MB). Echter, geen van beide studies liet een
hoger risico op een myocardinfarct (MI) zien. Een andere opvallende bevinding
was dat bij vooraf geplande subgroep analyses in de DECS studie van
verschillende leeftijdsgroepen, er een reductie was in het primaire
samengestelde eindpunt (RR 0,74 [95% CI: 0,58-0,95], P = 0,017); respiratoir
falen (RR 0,62 [95% CI: 0,42-0,91], P = 0,014); en mogelijk sterfte (RR 0,53
[95% CI: 0,26-1,10], P = 0.08) in patiënten jonger dan 75 jaar. Dit interactie
effect voor leeftijd wordt ondersteund door de in een andere studie aangetoonde
hogere C-reactive protein (CRP) waarden bij jongere patiënten in de DECS
studie. Daarom is het zeer aannemelijk dat steroïden gedereguleerde ontsteking
kunnen onderdrukken en outcomes na hartchirurgie kunnen verbeteren, als ze
gericht worden gebruikt in een minder oude (dat wil zeggen <75 jaar)
patiëntenpopulatie, waar de ontstekingsreactie meer uitgesproken is.

In de voorgestelde studie zal een nieuw trial design worden gebruikt, met als
doel om de efficiency van klinisch trials binnen routine-zorg te verhogen. Om
maximale impact te hebben, moeten zulke trials robuust zijn (interne
validiteit) en ook pragmatisch (externe validiteit). Over het algemeen moeten
er vele duizenden patienten worden geincludeerd, waardoor ze veel geld kosten,
het vaak jaren duurt voordat ze zijn afgerond, en daarna nog eens vele jaren
voor implementatie van de resultaten in de klinische praktijk. In deze context
worden investigator-initiated studies steeds moeilijker om uit te voeren. Er is
een toenemende roep om meer efficiency in klinisch onderzoek, wat heeft geleid
tot een toegenomen interesse in alternatieve trial designs. Er is daarmee ook
steeds meer vraag naar low-cost, grote, simpele gerandomiseerde studies,
inclusief studies waarbinnen gebruik wordt gemaakt van bestaande registraties
en patienten-cohorten.
We stellen daarom een studie voor waarin gebruik wordt gemaakt van het
*standard practice-preference randomised consent* (SPP-RC) design. In dit
design zal binnen Nederland gebruik worden gemaakt van een 'modified consent'
procedure. Hierbij wordt patiënten eerst gevraagd om toestemming voor deelname
aan het DECS-II cohort, en voor randomisatie tussen gebruik van de standaard
behandeling (in dit geval het gebruik van dexamethason volgens protocol als
onderdeel van de cardio-anesthesiologische behandeling tijdens hartchirurgie)
en een behandeling die afwijkt van de standaard (in dit geval het weglaten van
dexamethason in de cardio-anesthesiologische behandeling). Bij deze
randomisatie is gekozen voor een 2:1 verhouding, met een voorkeur voor de
standaardbehandeling. Patiënten die gerandomiseerd worden naar de
niet-standaard behandeling, zullen worden benaderd voor additionele toestemming
voor deze alternatieve behandeling.

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de effecten van
intraoperatieve toediening van dexamethason op het postoperatieve herstel na
hartchirurgie.

De DECS-II studie is een pragmatische, assessor-blinde, gerandomiseerde
klinische trial, waarin toediening van een enkele dosis van dexamethason,1
mg/kg (routine zorg in het UMC Utrecht), wordt vergeleken met het niet
toedienen van dexamethason (niet-routine zorg in het UMC Utrecht) als onderdeel
van de anesthesiologische zorg tijdens hartchirurgie.

Het niet toedienen van dexamethason als onderdeel van de routine cardio-anesthesiologische zorg. Deze interventie zal worden vergeleken met de routine zorg in het UMC Utrecht, die bestaat uit het toedienen van een enkele dosis dexamethason (1 mg/kg).

Dexamethason wordt al zeer lange tijd gebruikt voor een breed scala aan
indicaties. Binnen de context van hartchirurgie wordt dexamethason al
tientallen jaren routinematig gebruikt in veel Nederlandse hartcentra als
betrouwbare remmer van de perioperatieve inflammatoire respons, terwijl de
toediening in veel andere landen veel minder gebruikelijk is. Desalniettemin,
worden beide praktijken (het wel en niet geven van steroïden tijdens
hartchirurgie) als veilig beschouwd, en zijn de uitkomsten na hartchirurgie in
deze landen over het algemeen vergelijkbaar. Omdat beide praktijken
gebruikelijk zijn en als veilig worden beschouwd, wordt het risico voor de
patiënten die deelnemen aan deze studie als laag ingeschat, en lijkt het dus
acceptabel om patiënten te vragen deel te nemen aan deze studie.