Open-label, een arm, fase 3b, multicenter studie naar de werkzaamheid van Venetoclax (ABT-199) bij patiënten met terugkerende/refractaire Chronische Lymfatische Leukemie (CLL)

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een proliferatieve aandoening die
wordt gekarakteriseerd door progressieve accumulatie van B cellen in het bloed,
beenmerg en secundaire lymfoïde organen. CLL is de meest voorkomende vorm van
leukemie bij volwassenen in de westerse wereld en bedraagt 30% van alle
gevallen van leukemie. De geschatte 5-jaar overlevingskans voor patiënten met
CLL is 73%.
Standaard chemotherapeutische behandelingen zorgen voor sterke
immuunsuppressie, worden vaak niet goed getolereerd door oudere patiënten en
zorgen niet consistent voor een grotere overlevingskans. Met uitzondering van
allogene stamcel transplantatie, zijn er geen curatieve behandelingen
beschikbaar voor CLL ondanks de vaak goede initiële respons op chemo
immunotherapie.

Ondanks de geboekte vooruitgang in het ziekteverloop bij patiënten met
terugkerende/refractaire CLL, inclusief diegene die nieuwe middelen hebben
ontvangen, blijven aanzienlijke bijwerkingen een punt van zorg, komt een
complete respons zelden voor is de terugkeer van de ziekte vrijwel
onvermijdelijk. De huidige aanbevelingen voor behandeling van patiënten met een
TP53 mutatie en patiënten die niet (goed) reageren op of intolerant zijn voor
B-cel Receptor inhibitor (BCRi) therapie variëren van deelname aan klinische
studies tot een allogene stamcel transplantatie. Over het algemeen is de
toegang tot allogene stam cel transplantatie en/of klinische trials beperkt en
behandelopties voor patiënten met terugkerende CLL gaan veelal gepaard met
verhoogde toxiciteit en verlaagde anti-tumor activiteit. Er bestaat voor deze
groep dan ook een aanzienlijke medische behoefte voor nieuwe behandelingen.

Venetoclax (ABT-199) is een nieuw, oraal middel dat met hoge affiniteit bindt
aan Bcl-2 en zorgt voor remming van dit eiwit. Selectieve remming van Bcl-2
door venetoclax zorgt voor de inductie van apoptose in Bcl-2 afhankelijke tumor
cellijnen, onafhankelijk van p53 activiteit.
Er is data beschikbaar die de werkzaamheid van venetoclax als monotherapie
aantoont voor de behandeling van terugkerende/refractaire CLL die gekenmerkt
wordt door 17p deleties. De verwachting is dat venetoclax net zo actief zal
zijn in patiënten met TP53 mutaties aangezien deze populaties overlappen en het
oncogene effect van beide genetische defecten berusten op de afwezigheid van
p53. Daarnaast is er beperkte klinische data beschikbaar over de behandeling
met venetoclax van CLL patiënten die eerder gefaald hebben op BCRi. Klinische
veiligheids data toont aan dat de bijwerkingen van venetoclax met de juiste
maatregelen beheersbaar zijn en dat deze zijn als verwacht van een behandeling
gericht op hematologische cellen, ook in patiënten met een 17p deletie, TP53
mutatie of BRCi intolerantie.

Deze studie zal de werkzaamheid van venetoclax als monotherapie verder
onderzoeken in patiënten met terugkerende CLL.

Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid van
venetoclax als monotherapie bij patiënten met terugkerende chronische
lymfatische leukemie (CLL).

Dit is een open-label multicenter fase 3b onderzoek met één behandelarm.

Patiënten nemen dagelijks oraal venetoclax. Tijdens de 5-weken-durende dosis titratie zal de startdosis van venetoclax 20 mg eenmaal daags elke week opgehoogd worden totdat de maximale dosis van 400 mg eenmaal daags is bereikt (week 1: 20 mg, week 2: 50 mg, week 3: 100 mg, week 4: 200 mg, week 5: 400 mg). In deze periode worden komen de patiënten op dag 1 en 2 van elke week naar het onderzoekscentrum. Vanaf week 8 komen patiënten eens per 4 weken naar het onderzoekscentrum tot en met week 48. Vanaf week 48 komen patiënten ten minste eens per 12 weken naar het onderzoekscentrum tot aan het laatste bezoek in week 108.

De patiënten die deelnemen aan de studie zullen zwaarder belast worden door
deelname aan de klinische studie. Deze belasting bestaat uit extra visites,
twee maal een Ct-scan en extra bloedafnames naast de standaard
veiligheidsafnames. Naast deze belasting zullen de patiënten tijdens 11
bezoeken gedurende de studie 3 vragenlijsten invullen (EQ-5D-5L, FACT-Leu en
FACIT-F) en wordt de patiënten ook gevraagd een medicatiedagboek bij te houden.
Gedurende de behandeling met venetoclax mogen patiënten geen grapefruit, geen
Sevilla sinaasappels (bittere sinaasappels) en Sterfruit (Carambola) nuttigen.
Ook mogen producten die gemaakt zijn met een of meerdere van deze vruchten
zoals marmelade (waarin Sevilla sinaasappels zijn verwerkt) niet worden
genuttigd.

Patiënten zullen venetoclax dagelijks (oraal) innemen. Mogelijke bijwerkingen
van het gebruik van venetoclax zijn: Misselijkheid, overgeven, diaree,
constipatie, vermoeidheid, afnames in lymfocyten en neutrofielen (2
verschillende typen witte bloedcellen), afnames in rode bloedcellen, Tumor
Lysis Syndroom (TLS) en infecties. Vaak voorkomende infecties waren pneumonie
(longinfectie) en infecties van de neus, keel en urineweg-organen. .

Patiënten worden voorafgaand aan de behandeling geclassificeerd aan de hand van
het risico op TLS. Indien nodig i.v.m. een hoog TLS risico, worden patiënten
tijdens de dosis titratie fase extra opgenomen ter observatie (1 à 2 dagen).

De huidige gegevens van venetoclax en het ontbreken van een curatieve
behandeling maakt dat er een acceptabel rationale en risico bestaat voor de
behandeling van volwassen patiënten met terugkerende/refractaire CLL met
venetoclax in klinisch onderzoek.