Een gerandomiseerd, open-label Fase II/III onderzoek met dendritische cellen geladen met allogeen tumorcellysaat (PheraLys) bij proefpersonen met mesothelioom als onderhoudsbehandeling (MesoPher) na chemotherapie.

Maligne mesothelioom is een dodelijke ziekte. De gemiddelde overlevingsduur na
de eerste tekenen van ziekte is ongeveer 12 maanden. De standard behandeling
voor deze patiënten is chemotherapie, bestaande uit een combinatie van
pemetrexed en cisplatine of carboplatine. In vergelijking met cisplatine alleen
wordt de overleving zo met ongeveer 3 maanden verlengd. Er is dus behoefte aan
een betere behandeling.

Het immuunsysteem speelt een belangrijke rol in alle maligne ziekten. Met name
in mesothelioom is de immunosuppressie door de tumor groot.

Dendritische cellen kunnen ofwel worden geladen met een lysaat van tumor
materiaal van de patiënt (autologe dendritische celtherapie), met synthetische
eiwitten die coderen voor delen van de tumor specifieke antigenen, of met
andere bronnen van tumor specifieke antigenen (allogene dendritische
celtherapie).

MesoPher:
Amphera heeft 5 goed gekarakteriseerde klinisch gegradeerde humane maligne
mesothelioom cellijnen als allogene bron voor de bereiding van
tumor-cel-lysaat. Deze 5 cellijnen werden geselecteerd op basis van
verschillende tumor- en immuun-profielen in patiënten en vertegenwoordigen
cellijnen afkomstig van tumor materiaal met tegengestelde immunologische
eigenschappen. Daardoor is er een grote variatie in tumor gerelateerde
antigenen aanwezig.

Dit lysaat 'PheraLys' wordt gebruikt om dendritische cellen van een patiënt ex
vivo te laden. Zo wordt een dendritische celtherapie middel gemaakt met de
eigen dendritische cellen van de patiënt, blootgesteld aan een allogene bron
van aan de tumor gerelateerde antigenen, buiten de immunosuppressieve omgeving
van de patiënt. Het lysaat met deze 5 cellijnen, *PheraLys', is daarbij
onontbeerlijk. De rijpe dendritische cellen geladen met PheraLys is het
geneesmiddel 'MesoPher'.

De voordelen van PheraLys ten opzichte van het laden van dendritische cellen
met autologe tumor bronnen zijn:
- onbeperkte toegang tot tumor-gerelateerde antigenen
- geen stressvolle, pijnlijke en risicovolle procedures om tumor materiaal uit
de patiënt te verkrijgen
- directe beschikbaarheid, betere kwaliteit en betrouwbare vergelijkende
analyse van klinische uitkomsten is mogelijk gemaakt
Eerdere studies hebben laten zien dat PheraLys goed verdragen wordt. Deze
studie heeft tot doel het effect op algehele overlevingskans te bepalen.

De primaire doelstelling van deze studie is het evalueren van de totale
overleving (OS) ratio (bepaald vanaf het moment van randomisatie voor deze
studie) van proefpersonen die dendritische cel immunotherapie met MesoPher met
de beste ondersteunende zorg (BSC) krijgen, vergeleken met hen die alleen de
beste ondersteunende zorg krijgen.
Secundaire doelstellingen:
- evalueren van de totale overleving ratio na 12 en 18 maanden na randomisatie
in leven was na behandeling met dendritische cel immunotherapie met MesoPher en
BSC in vergelijking met alleen BSC.
- evalueren van progressie vrije overleving in proefpersonen na behandeling met
dendritische cel immunotherapie met MesoPher en BSC in vergelijking met alleen
BSC.
- evalueren van de totale respons ratio en duur van de respons in
proefpersonen na behandeling met dendritische cel immunotherapie met MesoPher
en BSC in vergelijking met alleen BSC.
- evalueren van kwaliteit van leven in proefpersonen na behandeling met
dendritische cel immunotherapie met MesoPher en BSC in vergelijking met alleen
BSC.
- evalueren van veiligheid en verdraagbaarheid in proefpersonen na behandeling
van dendritische cel immunotherapie met MesoPher en BSC in vergelijking met
alleen BSC.

Verkennende doelstellingen:
- evalueren van het immunogene effect van dendritische cel immunotherapie met
MesoPher
- evalueren van het effect van dendritische cel immunotherapie met MesoPher op
immuun gerelateerde cytokinen in serum
- bepalen van de epithelioid reactie van T-cellen op van tevoren
gespecificeerde tumorantigenen in proefpersonen die dendritische cel
immunotherapie met MesoPher ontvingen
- bepalen van de reactie van T-cellen op de tumor cellen van de cellijnen in
proefpersonen die dendritische cel immunotherapie met MesoPher ontvingen
- bepalen van de reactie van T-cellen op Keyhole Limpet Hemacyanine (KLH) van
de cellijnen in proefpersonen die dendritische cel immunotherapie met MesoPher
ontvingen
- evalueren van geschatte totale overlevingsratio 6 en 24 maanden na
randomisatie in proefpersonen die dendritische cel immunotherapie met MesoPher
met BSC ontvingen vergeleken met alleen BSC.

Dit is een open label, gerandomiseerde fase II/III studie in volwassen
proefpersonen met mesothelioom. The studie bestaat uit een screening fase, een
7-maanden durende open-label behandelfase en follow-up evaluaties.

Screening:
Voordat er studie procedures plaatsvinden moet er een getekend
toestemmingsformulier zijn. Gedurende de screening fase worden de
geschiktheidscriteria gecontroleerd en wordt een volledige klinische evaluatie
gedaan zoals beschreven in het *Schedule of Assessments*.

Open-label behandelfase:
Na screening worden proefpersonen 1:1 gerandomiseerd en zo toegewezen aan
onderhoudsbehandeling met dendritische cel immunotherapie met MesoPher plus
beste ondersteunende zorg of beste ondersteunende zorg alleen (115
proefpersonen per groep). Randomisatie wordt gestratificeerd naar histologie
(epitheliaal versus overige) en naar studie centrum. De behandelfase kan 30
weken duren. Zie bij *interventie* voor de details van de behandeling.

Voor proefpersonen in arm A worden vanaf Week 6 na de start van de behandeling
computertomografie (CT) scans van de thorax en bovenbuik gemaakt om de reactie
op de behandeling vast te stellen. Dit betekent dat de eerste CT ongeveer 17
weken na de laatste dosis chemotherapie gemaakt wordt. Voor proefpersonen in
arm B zal daarom ook ongeveer 17 weken na de laatste dosis chemo therapie een
eerste controle CT scan gemaakt worden. In beide armen worden CT scans iedere
12 weken herhaald. Van alle proefpersonen zullen bloedmonsters voor
immuno-monitoring en biomarkers worden verzameld. Er worden vragenlijsten
gebruikt voor het vaststellen van de kwaliteit van leven. Proefpersonen worden
gemonitord voor ongewenste voorvallen door lichamelijk onderzoek en
laboratorium bepalingen. Het functioneren van organen wordt nauwkeurig
gemonitord. Er zal speciale aandacht zijn voor immuun gerelateerde toxiciteit.
Proefpersonen in Arm A ondergaan 1 week na de derde injectie een test voor
vertraagde overgevoeligheidsreactie (DTH) op MesoPher.

Follow-up:
Follow-up evaluaties vinden iedere 6 weken plaats na de laatste dosis in week
30, met iedere 6 weken een bloedafname voor veiligheid en iedere 12 weken een
CT scan van de thorax en de bovenbuik tot aan het einde van de studie of ziekte
progressie. De laatste studie visite wordt in week 102 gedaan, dan wordt ook
een bloedmonster afgenomen voor immuno-monitoring en biomarkers. Daarna worden
proefpersonen met regelmatige tussenpozen gevolgd volgens de standaard zorg om
informatie te verzamelen ten aanzien van de overleving. Deze contacten zijn
geen onderdeel van dit studie protocol.

Proefpersonen in arm A krijgen een onderhoudstherapie. Na randomisatie ondergaan patiënten in arm A leukaferese om monocyten te verkrijgen waarvan dendritische cellen zullen worden ontwikkeld. Deze dendritische cellen zullen worden geladen met allogeen tumor lysaat (PheraLys). De behandeling van proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar arm A zal ongeveer 5 weken na de leukaferese en 9 tot 13 weken na de laatste dosis chemotherapie starten. Zij krijgen 3 twee-wekelijkse injecties met MesoPher naast de 'Best supportive care'(BSC), beste ondersteunende zorg. Indien ze niet progressief zijn en in goede klinische conditie, krijgen ze nog twee injecties bij 3 en 6 maanden na de 3e injectie. De progressie wordt bepaald in vergelijking met de start van de injecties. De proefpersonen krijgen maximaal 5 doses Mesopher (Dag 1, Dag 15, Dag 29, Week 18 en Week 30) Proefpersonen in arm B zullen worden behandeld naar goeddunken van de lokale onderzoeker. Onderhoudstherapie is echter niet toegestaan.

De studie is opgedeeld in 3 fases: screening, behandeling en follow-up

De screening visite duurt maximaal 4 uur. Tijdens deze visite worden
geschiktheid, demografische gegevens en andere uitgangswaarden vastgesteld. De
potentiële proefpersonen ondergaan een lichamelijk onderzoek, hun medische
geschiedenis wordt bekeken, hun rook gewoonten en ECOG prestatie status wordt
vastgesteld. Zij zullen vragenlijsten naar hun kwaliteit van leven invullen. Er
wordt bloed afgenomen voor serologie, hematologie en klinische chemie.
Urine-onderzoek wordt gedaan en indien van toepassing ook een
zwangerschapstest. Vitale functies (bloeddruk, polsslag, ademhalingsfrequentie,
lichaamstemperatuur en saturatie van het bloed) worden gemeten, een ECG gemaakt.

Voor patiënten in arm A bestaat de behandelfase uit 14 visites. Het begint met
leukaferese. Dit kan een dag duren. De behandeling start ongeveer 5 weken
later. De patiënt zal 5 keer komen om MesoPher te krijgen, telkens gevolgd door
een visite waar geen behandeling wordt gegeven. Extra visites zijn ingepland in
week 6, 12 en 26. Er wordt 6 keer 30 ml bloed afgenomen voor immuno-monitoring
en biomarkers en 8 keer 20 ml voor de evaluatie van de veiligheid. De
bloedafnames worden gecombineerd om de belasting voor de patiënt zo gering
mogelijk te houden. Er worden 3 CT scans gemaakt en 6 ECG's. Vrijwel iedere
visite wordt er lichamelijk onderzoek gedaan.

Patiënten in arm B ondergaan geen leukaferese en krijgen geen MesoPher
behandeling, maar gaan wel voor de eerste en de laatste 5 visites van de
behandel fase naar het ziekenhuis. In deze fase krijgen zij 3 CT scans en 3
ECG's.

De follow-up fase bestaat uit 12 visites. Tijdens iedere visite wordt
lichamelijk onderzoek gedaan en bij iedere tweede visite wordt 20 ml bloed
afgenomen voor de evaluatie van de veiligheid van MesoPher. Tijdens de laatste
visite wordt ook 38,5 ml bloed afgenomen voor immuno-monitoring en biomarkers.
In deze fase wordt om de visite een CT scan gemaakt, in totaal 6.

Zowel tijdens behandeling als follow-up visites worden de ECOG prestatie status
en kwaliteit van leven vragenlijsten ingevuld.

Alle patiënten zullen tijdens de gehele studie de beste ondersteunende zorg
ontvangen.

De grootste last voor de proefpersonen zullen de leukaferese en de injecties
met MesoPher zijn.De proefpersonen uit het AvL-NKI moeten hiervoor naar het
Erasmus MC, wat meestal extra reistijd zal kosten.
Proefpersonen in arm B zullen geen voordeel hebben van deelname aan de studie,
maar zij zullen ook deze procedures niet hoeven te ondergaan.
In de reguliere zorg wordt van deze patiënt ook regelmatig een CT scan
gemaakt. Het maken van de CT scans wordt hier daarom niet genoemd als een extra
last in verband met de studie.