DEEL B (FL fase IIb *PARADIGME*):Primaire doelstelling:Gerandomiseerd gedeelte van deel B - Het evalueren van de werkzaamheid van het *40/15*-dosisregime (40 mg lilotomab/15 MBq/kg Betalutin) in vergelijking met het *100/20*-dosisregime (100 mg/m2…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin lymfomen, niet gespecificeerde histologie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
EINDPUNTEN - DEEL B (fase IIb)
Primair eindpunt:
• Algeheel responspercentage (overall response rate, ORR), zoals beoordeeld
door een onafhankelijke beoordelingscommissie op basis van de criteria van
Cheson (versie 2014).
Secundaire uitkomstmaten
EINDPUNTEN - DEEL B (fase IIb)
Secundaire eindpunten:
Werkzaamheid:
• ORR naar oordeel van onderzoeker.
• CRR op basis van onafhankelijke beoordeling en oordeel van onderzoeker.
• DoR op basis van onafhankelijke beoordeling en oordeel van onderzoeker.
• DoCR op basis van onafhankelijke beoordeling en oordeel van de onderzoeker
• PFS op basis van onafhankelijke beoordeling en oordeel van onderzoeker.
• OS.
• Verandering ten opzichte van de uitgangswaardemeting in de som van het
product van de grootste loodrechte diameters (SPD) van doelwitlymfknopen, zoals
radiografisch gedocumenteerd.
Veiligheid:
• Incidentie en ernst van AE's.
Verkennende eindpunten:
• Veranderingen in de kwaliteit van leven (QoL) zoals gerapporteerd door
patiënten met gebruikmaking van de FACT-Lym-vragenlijst (versie 4).
• Farmacokinetische bepalingen, bijv. metingen van de totale concentratie
lilotomab-antilichamen in serum (farmacokinetiek totale lilotomab-antilichamen)
en metingen van de totale radioactiviteit in bloed (farmacokinetiek Betalutin).
Achtergrond van het onderzoek
Non-Hodgkin-lymfoom is een ziekte die doeltreffend kan worden behandeld met
chemotherapie en immunotherapie, maar er zal terugval optreden. Er is daarom
behoefte aan nieuwe soorten behandelingen.
Antilichamen zijn eiwitten die in uw bloed of andere lichaamsvloeistoffen
aanwezig zijn. Ze vormen belangrijke onderdelen van het afweersysteem van het
lichaam. Sommige antilichamen kunnen specifieke delen van kankercellen
herkennen en zich daaraan binden. Hiermee activeren de antilichamen bepaalde
processen die de kankercellen kunnen vernietigen. Eerder onderzoek heeft
aangetoond dat antilichamen waaraan een radio-isotoop is gekoppeld
(radio-immunotherapie), in vele gevallen werkzaam waren. Dit proces wordt
*radiolabeling* (radioactief merken) genoemd. Het radio-isotoop dat aan het
antilichaam is gekoppeld, helpt om de kankercellen te doden door straling toe
te voegen.
In dit onderzoek wordt een nieuw soort radio-immunotherapie getest die
Betalutin® wordt genoemd. Betalutin® wordt gemaakt door een nieuw antilichaam,
lilotomab genoemd, te gebruiken en hieraan een radioactief molecuul
(radio-isotoop), lutetium-177 genoemd, te koppelen. Het radio-isotoop
lutetium-177 kan geschikter zijn voor radio-immunotherapie dan de
radio-isotopen die in het verleden zijn gebruikt voor non-Hodgkin-lymfoom.
Betalutin® bindt zich aan een gebied op het oppervlak van de kankercellen dat
CD37 wordt genoemd. De bedoeling van deze behandeling is om de radioactiviteit
op de kankercellen te richten, zodat ze binnen in het lichaam worden bestraald.
Doel van het onderzoek
DEEL B (FL fase IIb *PARADIGME*):
Primaire doelstelling:
Gerandomiseerd gedeelte van deel B - Het evalueren van de werkzaamheid van het
*40/15*-dosisregime (40 mg lilotomab/15 MBq/kg Betalutin) in vergelijking met
het *100/20*-dosisregime (100 mg/m2 lilotomab/ 20 MBq/kg Betalutin) op basis
van een beoordeling door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee, IRC) van de tumorresponspercentages bij volwassen patiënten
met recidiverend folliculair lymfoom dat refractair is voor
rituximab/anti-CD20. Geselecteerd regime voor verdere ontwikkeling: - ter
evaluatie van het algeheel responspercentage (overall response rate, ORR) van
het regime dat voor verdere ontwikkeling is geselecteerd op basis van de
beoordeling door de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) van de
tumorresponspercentages bij volwassen patiënten met recidiverend FL dat
refractair is voor rituximab/anti-CD20.
Onderzoeksopzet
DEEL B (fase IIb)-*PARADIGME*
Open-label, 1:1 gerandomiseerd (gestratificeerd voor dubbelrefractaire
patiënten, waarbij onder *dubbelrefractair* wordt verstaan refractair voor
zowel een therapie gericht tegen CD20 als een therapie met een alkylerend
middel - zie sectie 9.1.7.2 voor de volledige definitie) voor het krijgen van 1
van de 2 aanbevolen fase 2-doses (recommended phase 2 doses, RP2D's) (40 mg
lilotomab + 15 MBq/kg Betalutin [*40/15* genoemd] of 100 mg/m2 lilotomab + 20
MBq/kg Betalutin [*100/20* genoemd]). De patiënten krijgen een enkelvoudige
dosis rituximab 375 mg/m2 op dag -14, en daarna een sequentiële toediening van
lilotomab, binnen 4 uur gevolgd door Betalutin op dag 0. Zodra 50 patiënten
zijn behandeld (ongeveer 25 per arm) zal een tussentijdse analyse (interim
analysis, IA) voor futiliteit worden uitgevoerd (zie *Statistische methoden en
geplande analyse*).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksproducten (DEEL A en B): Betalutin is een antilichaam-radionuclideconjugaat (ARC) dat bestaat uit het radio-isotoop lutetium-177 (177Lu), het koppelstuk p-SNC-benzyl-DOTA (ook wel satetraxetan genoemd) en het muizen-anti-humaan CD37-immunoglobuline G1 (IgG1)-antilichaam, lilotomab. Het actieve deel bestaat uit het bèta- deeltjesemitterende nuclide 177Lu. Lutetium-177 heeft een fysische halfwaardetijd van 6,7 dagen. Het antilichaam lilotomab herkent epitopen op het humane CD37-antigeen, dat overvloedig aanwezig is op het celoppervlak van tumoren met een B-celoorsprong, waaronder non-Hodgkin-lymfoom (NHL). Betalutin wordt bereid als een oplossing voor intraveneuze toediening. De hoeveelheid Betalutin (ook wel lutetium (177Lu) lilotomab-satetraxetan genoemd) die per patiënt wordt geïnjecteerd, hangt af van het dosisniveau en het gewicht van de patiënt; er wordt echter een bovengrens aan de dosis gesteld bij patiënten die meer dan 130 kg wegen (patiënten die zwaarder dan 130 kg zijn krijgen de dosis voor een patiënt van 130 kg). De concentratie lilotomab-satetraxetan in de Betalutin-formulering bedraagt 0,78 mg/ml, en de geïnjecteerde hoeveelheid hangt af van hoeveel dagen na productie het product wordt gegeven, tot maximaal 18 mg lilotomab. Betalutin wordt geleverd in flacons die een gebruiksklare oplossing bevatten. Het onderzoeksgeneesmiddel (investigational medicinal product, IMP) wordt in het protocol Betalutin of lutetium (177Lu)-lilotomab-satetraxetan genoemd. Rituximab, een chimeer anti-CD20-antilichaam, zal worden gebruikt om de circulerende normale perifere B lymfocyten in het bloed en in de milt te verwijderen voordat Betalutin wordt toegediend. Dit kan ervoor zorgen dat Betalutin beter toegang krijgt tot minder toegankelijke compartimenten, zoals lymfknopen en grotere tumormassa's. Rituximab is gericht op CD20 en blokkeert niet de binding van Betalutin aan CD37 op de B-lymfocyten of tumorcellen. Premedicatie, bestaande uit een antipyreticum en antihistaminicum, dient voorafgaand aan de infusie van rituximab te worden toegediend. De soorten premedicatie zullen overeenstemmen met de routinepraktijk van ieder ziekenhuis, met inbegrip van een eventueel gebruik van corticosteroïden. Voor gedetailleerde richtsnoeren met betrekking tot het gebruik van rituximab en mogelijke bijwerkingen kunt u de samenvatting van de productkenmerken of de voorschrijfinformatie raadplegen. Lilotomab is een muizen-anti-humaan CD37-antilichaam, en hetzelfde antilichaam dat wordt gebruikt in Betalutin, dat zal worden gebruikt om de binding aan overgebleven B-cellen in de lymfoïde organen te blokkeren na de voorbehandeling met rituximab. De toediening van lilotomab zal plaatsvinden binnen 4 uur vóór de toediening van Betalutin op dag 0. Premedicatie, bestaande uit een antipyreticum en antihistaminicum, dient voorafgaand aan de infusie van lilotomab te worden toegediend.
Inschatting van belasting en risico
Graag verwijs ik u naar appendix D van de PIF
Publiek
Kjelsåsveien 168B
Oslo NO-0884
NO
Wetenschappelijk
Kjelsåsveien 168B
Oslo NO-0884
NO
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria: DEEL B (fase IIb) , 1. Histologisch bevestigd (aan de hand
van de WHO-classificatie) recidiverend non-Hodgkin-B-cel-FL (graad I-IIIA).
2. Man of vrouw, >= 18 jaar oud.
3. Heeft ten minste 2 eerdere systemische, op immunotherapie gebaseerde regimes
of antineoplastische behandelingen gekregen (onderhoudstherapie na een CR/PR
wordt niet beschouwd als afzonderlijke therapielijn. Systemische regimes
waaronder middelen zoals idelalisib of andere PI3K-remmers worden beschouwd als
eerdere therapielijn.
4. De eerdere therapie moet hebben bestaan uit een rituximab/anti-CD20-middel
en een alkylerend middel die mogelijk in afzonderlijke regimes zijn toegediend.
5. Patiënten moeten refractair zijn voor ten minste één eventueel eerder regime
dat rituximab of een anti-CD20-middel bevatte, waarbij refractair
(ongevoeligheid) gedefinieerd is als:
• geen respons (geen CR of PR) tijdens de behandeling of
• een respons (CR/PR) die minder dan 6 maanden aanhoudt na de voltooiing van
een regime van rituximab/anti-CD20-behandeling (met inbegrip van het optreden
van progressieve ziekte [PD] tijdens de onderhoudsbehandeling met
rituximab/anti-CD20, of binnen 6 maanden na voltooiing van de
onderhoudsbehandeling).
6. WHO-performancestatus van 0-2.
7. Levensverwachting van >= 3 maanden.
8. Tumorinfiltratie in beenmerg < 25% (op basis van een biopt dat uit een niet
eerder bestraalde plaats is genomen).
9. Meetbare ziekte aan de hand van CT of MRI: langste diameter (LDi) > 1,5 cm
voor nodale laesie, Ldi > 1,0 cm voor extranodale laesie bij een beoordeling
die tijdens de screeningsperiode werd uitgevoerd. Aan criteria 10 en 11 moet
binnen 72 uur na de toediening van rituximab worden voldaan:
10. Absoluut aantal neutrofielen (absolute neutrophil count, ANC) >= 1,5 x 109/l.
11. Aantal bloedplaatjes >= 100 x 109/l.
Criteria 12 t/m 15 moeten ten tijde van de geschiktheidsbeoordeling worden
geverifieerd, binnen 2 weken voorafgaand aan toediening van rituximab:
12. Hemoglobine >= 9,0 g/dl.
13. Totale bilirubine <= 1,5 x de bovengrens van normaal (upper limit of normal,
ULN) (behalve patiënten met een gedocumenteerd syndroom van Gilbert [< 3,0
mg/dl]).
14. Leverenzymen: Aspartaattransaminase (ASAT); alaninetransaminase (ALAT) of
alkalische fosfatase (alkaline phosphatase, ALP) <= 2,5 x ULN (of <= 5,0 x ULN in
geval van betrokkenheid van de lever bij primaire ziekte).
15. Toereikende nierfunctie, zoals aangetoond aan de hand van een
serumcreatininegehalte < 1,5 x ULN.
16. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten:
a) begrijpen dat de onderzoeksmedicatie naar verwachting een teratogeen risico
met zich meebrengt.
b) bij de screening een negatief resultaat van een zwangerschapstest met
gebruikmaking van het serumgehalte van bèta-humaan choriongonadotrofine (ß-hCG)
hebben.
c) zich toeleggen op voortdurende onthouding van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap (periodieke onthouding en coïtus interruptus niet
inbegrepen) of beginnen met een zeer effectieve anticonceptiemethode met een
Pearl-index < 1%, zonder onderbreking vanaf 4 weken vóór het starten met de
onderzoeksmedicatie, gedurende de gehele behandeling met de onderzoeksmedicatie
en tot 12 maanden na het einde van de behandeling met de onderzoeksmedicatie,
ook als ze amenorroe heeft. Behalve onthouding zijn zeer effectieve
anticonceptiemethoden de volgende:
i. Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale
anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal,
transdermaal).
ii. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen, geassocieerd met remming
van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar).
iii. Spiraaltje (intrauterine device, IUD).
iv. Intra-uterien hormoonafgevend systeem (intrauterine hormone-releasing
system, IUS).
v. Bilaterale tubaocclusie.
vi. Partner die vasectomie heeft ondergaan.
17. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om gedurende de gehele
toediening van de onderzoeksbehandeling en gedurende 12 maanden na de
toediening van Betalutin tijdens de geslachtsgemeenschap een condoom te
gebruiken.
18. De patiënt is bereid en in staat om zich te houden aan het protocol, en
gaat ermee akkoord om naar het ziekenhuis terug te komen voor follow-upbezoeken
en onderzoek.
19. De patiënt is volledig over het onderzoek geïnformeerd en heeft het
informatie- en toestemmingsformulier ondertekend.
20. Negatief resultaat van een HAMA-test bij de screening.
21. Negatief resultaat bij de screening voor hepatitis B- (negatief HBsAG en
anti-HBC), hepatitis C- en hiv.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria: DEEL B (fase IIb) ,
1. Eerdere transplantatie met allogene hematopoëtische stamcellen.
2. Patiënten met een eerdere autologe stamceltransplantatie (SCT) worden
uitgesloten, tenzij er ten minste twee jaar zijn verstreken sinds de
transplantatie.
3. Aanwijzingen voor histologische transformatie van FL naar diffuus
grootcellig B-cellymfoom (DGBCL) ten tijde van de screening (transformatie naar
graad IIIB die met succes werd behandeld met terugkeer van de oorspronkelijke
kloon graad I-IIIA wordt aanvaard).
4. Eerdere totale lichaamsbestraling.
5. Eerdere antilymfoombehandeling (chemotherapie, immunotherapie of ander
systemisch middel waaronder een onderzoeksmiddel) binnen 4 weken vóór de start
van de onderzoeksbehandeling (corticosteroïdbehandeling met doses van <= 20
mg/dag, topische of inhalatiecorticosteroïden, granulocyt-koloniestimulerende
factor [granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF] of
granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor, GM-CSF] zijn tot 2 weken vóór de start van rituximab.
6. Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen.
7. Patiënten met een bekend of vermoedelijk lymfoom met betrokkenheid van het
CZS.
8. Voorgeschiedenis van andere maligniteit dan FL binnen 5 jaar voorafgaand aan
screening (d.w.z. patiënten met kanker die binnen 5 jaar voorafgaand aan
screening werd vastgesteld of die eerder dan 5 jaar werd vastgesteld en die
niet in CR waren of die binnen 5 jaar voorafgaand aan screening werden
behandeld), met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico
van uitzaaiingen of overlijden (bijv. een OS-percentage (overall survival,
algehele overleving) over 5 jaar van > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma
in situ van de baarmoederhals, non-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde
prostaatkanker, ductaalcarcinoma in situ of baarmoederkanker in stadium 1.
9. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
10. Blootstelling aan een ander op CD37 gericht geneesmiddel.
11. Een bekende overgevoeligheid voor rituximab, lilotomab, Betalutin of
muizeneiwitten of een hulpstof die wordt gebruikt in rituximab, lilotomab of
Betalutin.
12. Heeft binnen 30 dagen vóór de inschrijving een levend verzwakt vaccin
gekregen.
13. Aanwijzingen voor ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten:
a. Ongecontroleerde infectie, waaronder aanwijzingen voor een aanhoudende
systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie (virale infecties van de
bovenste luchtwegen niet inbegrepen) ten tijde van de start van de
onderzoeksbehandeling.
b. Longaandoeningen, bv. instabiele of niet-gecompenseerde respiratoire ziekte.
c. Lever-, nier-, neurologische of metabole aandoeningen die, naar het oordeel
van de onderzoeker, de doelstellingen van het protocol in gevaar zouden kunnen
brengen.
d. Psychiatrische aandoeningen, bv. patiënten die zich waarschijnlijk niet aan
het protocol zullen houden, bv. patiënten met een geestelijke gesteldheid
waardoor hij/zij niet in staat is om de aard, omvang en mogelijke gevolgen van
deelname aan het onderzoek te begrijpen.
e. Voorgeschiedenis van erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse of
syndroom van Stevens-Johnson.
f. Hartaandoeningen in de voorafgaande 24 weken (voor datum van toestemming),
waaronder
i. voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina).
ii. Hartfalen klasse II, III of IV zoals gedefinieerd in het functionele
classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
iii. bekende ongecontroleerde aritmieën (behalve sinusaritmie).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-000033-36-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01796171 |
| CCMO | NL65124.042.18 |