Een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van BIVV009 bij patiënten met primaire koude agglutinineziekte zonder recente bloedtransfusie

De complement pathway (CP) is betrokken bij vele ziekten die worden aangedreven
door de aanwezigheid van een pathogeen antilichaam; CAgD is een dergelijk
voorbeeld. Complement-remming is bewezen om een veilige en effectieve
behandeling te zijn voor een andere vorm van hemolytische anemie, paroxysmale
nachtelijke hemoglobinurie. Momenteel zijn er goedgekeurde complementremmers
die therapeutisch worden gebruikt voor verschillende indicaties, waaronder
Soliris® (eculizumab), een mAb-targeting C5; Berinert® en Cinryze®, beide
C1-esterase-remmers die uit menselijk plasma zijn gezuiverd; en Ruconest®, een
recombinante vorm van humane C1-esteraseremmers. In tegenstelling tot Soliris
en de C1-esterase remmers, remt BIVV009 alleen de CP door zich specifiek op de
C1s te richten, waardoor de alternatieve complementweg en de lectine complement
pathway beschikbaar zijn voor immuunbewaking. Bovendien wordt verwacht dat
BIVV009 door blokkeren op het niveau van het C1-complex de opwekking van alle
anafylatoxines en opsoninen (bijvoorbeeld C3-fragmenten) voorkomt die
pathologische laesies veroorzaken bij CP-gemedieerde aandoeningen. CAgD is een
auto-immuun hemolytische anemie veroorzaakt door IgM-geïnduceerde
CP-activering, die typisch wordt veroorzaakt door blootstelling aan koude
omgevingstemperaturen of virale infecties (Arthold et al., 2014; Berentsen
2011; Berentsen 2014; Berentsen et al. 2007; Petz 2008; Swiecicki et al.,
2013). CAgD is meestal niet responsief op behandeling met steroïden of
splenectomie en kan alleen onder controle worden gehouden door ondersteunende
maatregelen (vermijden van koude, bloedtransfusies als nodig) en / of
immunosuppressiva, cytotoxische therapieën (bijv. Rituximab met of zonder
fludarabine of bendamustine). Een klinische fase 1b-trial van BIVV009 bij
patiënten met CAgD toonde aan dat het een snelle remissie van anemie kan
teweegbrengen (Jager en Gilbert 2016).

Hoofddoel:
Het doel van deel A is om te bepalen of toediening van sutimlimab resulteert in
een toename van meer dan of gelijk aan (> =) 1,5 gram per deciliter (g / dL)
van het hemoglobinegehalte (Hgb) en het vermijden van transfusie bij deelnemers
met primaire koude-agglutinineziekte (CAD) zonder een recente geschiedenis van
bloedtransfusie.
Het doel van deel B is om de veiligheid en verdraagbaarheid van sutimlimab op
lange termijn te evalueren bij deelnemers met primaire CAD.

Secundaire doelstelling:
Deel A:
Om het effect van BIVV009 op klinische gebeurtenissen en laboratoriumparameters
met betrekking tot hemolyse en anemie bij patiënten met primaire CAgD te
beoordelen
Om het effect van BIVV009 op specifieke complicaties van CAgD (acrocyanose,
syndroom van Raynaud, hemoglobinurie en trombo-embolie) te beoordelen
Het effect van BIVV009 op de kwaliteit van leven (QOL) beoordelen bij patiënten
met primaire CAgD
Deel B:
Het secundaire doel van deel B is het onderzoeken van de duurzaamheid van de
respons tijdens langdurige behandeling met BIVV009 bij patiënten met primaire
CAgD.

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie is opgezet ter
evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, en verdraagbaarheid van BIVV009 bij
symptomatische patiënten met de complement-gemedieerde stoornis primaire CAgD
die recent geen bloedtransfusie gehad hebben.
In de screening/observatieperiode van 6 weken wordt bij prospectieve patiënten
een gedetailleerde medische voorgeschiedenis gedocumenteerd (inclusief alle
eerdere transfusies, voor zover beschikbaar), krijgen zij lichamelijke
evaluaties, en worden er 3 keer, ongeveer om de 2 weken, bloedstalen genomen
voor kenmerking van CAgD-biomarkers, inclusief Hgb-waarden.
Patiënten onder screening voor Cadenza die transfusie(s) nodig hebben in de
screening/observatieperiode vóór de eerste infusie met onderzoeksgeneesmiddel
(indien medisch aangewezen volgens beslissing van de onderzoeker en binnen de
parameters van de in het protocol gespecifieerde transfusiecriteria, zie tabel
1), falen voor de screening van Cadenza en worden geregistreerd in de Cardinal
studie, als ze aan alle andere studiespecifieke opnamecriteria voldoen.
Deel A
In de studie worden 40 patiënten met primaire CAgD geregistreerd die recent
geen bloedtransfusie gekregen hebben (d.w.z. geen transfusie in de 6 maanden
vóór registratie), of die nieuw gediagnosticeerd zijn met een onbepaalde
transfusievoorgeschiedenis (d.w.z. minder dan 6 maanden zonder transfusies), of
zonder transfusievoorgeschiedenis.
Geschikte patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar
intraveneuze (i.v.) infusie met BIVV009 of placebo gedurende ongeveer 60
minuten op dag 0, dag 7, en daarna om de 14 dagen tot en met week 25 (d.w.z.
dag 21, 35, 49, 63, 77, 91, 105, 119, 133, 147, 161 en 175). Patiënten die een
dosis overslaan (d.w.z. buiten het doseringsvenster of > 17 dagen sinds de
laatste dosis) dienen naar het centrum terug te komen voor een ongepland bezoek
en krijgen dan een oplaaddosis vóór hun volgende geplande bezoek. Patiënten
leggen in deel A op dag 182 (week 26) een bezoek af voor einde van de
behandeling (EOT).
Patiënten die in de dubbelblinde behandelingsperiode van 6 maanden voldoen aan
de transfusiecriteria in tabel 1 krijgen een transfusie.
Tabel 1: Transfusiecriteria
Een patiënt krijgt in deel A een transfusie als zijn of haar concentratie Hgb
voldoet aan één van de volgende criteria:
* Hgb is < 9 g/dL en de patiënt is symptomatisch, of
* Hgb is < 7 g/dL en de patiënt is asymptomatisch
Na afronding van het EOT bezoek in week 26 wordt er een responderanalyse
uitgevoerd. De definitie van responder staat in tabel 2.
Tabel 2: Definitie van responder
Een patiënt wordt als een responder beschouwd als hij of zij geen
bloedtransfusie gekregen heeft vanaf week 5 tot en met week 26 (EOT) en geen
behandeling voor CAgD gekregen heeft buiten wat het protocol toestaat.
Daarnaast moet de concentratie Hgb van de patiënt aan het volgende criterium
voldoen:
* Stijging in Hgb * 1,5 g/dL ten opzichte van de baseline (gedefinieerd als de
laatste Hgb-waarde vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
bij het eindpunt voor beoordeling van de behandeling (gedefinieerd als
gemiddelde waarde van week 23, 25, en 26)
Opmerking: Alle patiënten die de studie verlaten na week 5 en vóór het bezoek
van week 23 worden beschouwd als niet-responders.
In het protocol staat een lijst met uitgesloten concomitante medicatie, evenals
toegestane concomitante medicatie met beperkingen. Tijdens deelname aan deel A
van deze studie mogen patiënten geen andere therapieën krijgen voor de
behandeling van CAgD behalve de toegestane concomitante medicatie,
onderzoeksgeneesmiddel, en transfusies; patiënten die in deel A een andere
behandeling moeten krijgen voor hun CAgD worden uit de studie gehaald en
beschouwd als niet-responders.
Deel B
Nadat de dosering in de initiële behandelingsperiode van 6 maanden voltooid is,
gaan patiënten over naar de vervolgfase voor veiligheid op lange termijn en
duurzaamheid van respons, en krijgen dan open-label BIVV009. Deel B loopt
ongeveer 1 jaar na LPO van deel A.
De blindering blijft behouden wanneer patiënten in de vervolgperiode
geregistreerd worden; dit wordt gedaan door een cross-overdosis te geven in
week 26 zodat placebopatiënten de oplaaddosis BIVV009 krijgen bij aanvang van
de dosering van BIVV009. Om de blindering te behouden, krijgen patiënten die
naar BIVV009 gerandomiseerd waren in de behandelingsperiode van 6 maanden een
placebodosis in week 26.
Daarna krijgen alle patiënten om de 2 weken een dosis BIVV009, te beginnen in
week 27. Als patiënten afwijken van hun geplande dosering, kan een herhaling
van de oplaaddosis nodig zijn. Er kunnen in deel B optionele thuisbezoeken
gebruikt worden zodat de patiënt zich minder hoeft te verplaatsen. Maar er
worden ~ om de 3 maanden (minstens) bezoeken aan het centrum afgelegd voor
afname van stalen voor farmacodynamiek (pharmacodynamics, PD) en
farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK), ADA stalen en extra veiligheids- en
werkzaamheidsmetingen. Stalen voor PK, PD en antigeneesmiddel-antilichamen
(anti-drug antibodies, ADA*s) worden 9 weken na toediening van de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel genomen bij patiënten die vroegtijdig stoppen, evenals
bij patiënten die een hematologische doorbraak hebben.

Alle studiedeelnemers: - EKG - Het onderzoeksgeneesmiddel wordt via i.v. infusie gedurende ongeveer 60 minuten toegediend volgens de handleiding voor de apotheek. Patiënten met onderliggende cardiopulmonale ziekte kunnen een 2 uur durende infusie krijgen mits goedkeuring van de sponsor.

2.2.4. Potentiële risico's en voordelen
Zoals eerder vermeld, werd een klinisch bewijs van concept voor BIVV009 bereikt
in een fase 1b studie, die de directe stopzetting van hemolyse en snelle
correctie van bloedarmoede heeft aangetoond tijdens de korte behandeling van
patiënten met CAgD.
Het menselijke veiligheidsrisico van off-target effecten van mAb-therapeutica
wordt algemeen beschouwd als laag, en in dit opzicht is BIVV009 geen
uitzondering. Het menselijke veiligheidsrisico van korte termijn remming van
het complement systeem lijkt ook laag te zijn, op basis van de ervaring met
vijf goedgekeurde producten in deze therapeutische klasse. Langdurige,
complementaire remming kan het risico op infectie met ingekapselde bacteriën
verhogen, zoals weerspiegeld in het productetiket voor eculizumab (Soliris),
een remmer van het eindgedeelte van het complement systeem. Dit risico kan
echter worden verminderd met een geschikt programma van profylactische
vaccinaties, die in het ontwerp van deze studie is opgenomen.
De risico's die verband houden met langdurige remming van het proximale
gedeelte van de CP zijn momenteel onbekend. Theoretisch kan het risico op SLE-
of circulerende immuuncomplexen (CIC) -ziekte toenemen door de rol van het
C1-complex bij de vrijmaking van immuuncomplexen, zoals waargenomen bij
patiënten met aangeboren tekortkomingen van C1-complexe componenten (C1q, C1s
en C1r). Farmacologische remming van C1s verschilt echter van aangeboren tekort
aan het C1-complex omdat: 1) aangeboren C1-complexe component-deficiëntie
gewoonlijk geen enkelvoudige genmutaties zijn, maar meestal geassocieerd zijn
met tweede mutaties in andere immuunsysteemgenen; 2) farmacologische remming
van C1s enzymatische functie in het C1-complex laat de niet-enzymatische
functie van C1q, die belangrijk is voor de opsonisatie en fagocytische
verwijdering van apoptotische cellen die beschermt tegen auto-immuniteit,
intakt; en 3) het fenotype geassocieerd met levenslange, vaak onzekere totale
afwezigheid van C1 complexe structuur en functie is waarschijnlijk niet
gereproduceerd door farmacologisch antagonisme van C1 enzymatische functie bij
volledig ontwikkelde volwassenen. Niettemin zijn standaard klinische biomarkers
met betrekking tot SLE (bijv. Antilichamen tegen dubbelstrengs DNA [dsDNA]) in
het studieontwerp opgenomen als veiligheidsmaatregelen.
Infusies thuis met het onderzoeksgeneesmiddel zullen worden voorgesteld aan een
aantal patiënten in landen die vooraf geselecteerd werden om deel te nemen aan
thuisinfusie (waaronder Nederland). Infusies thuis worden bijgestaan door een
getrainde zorgverlener en betreffen patiënten die een dergelijke wens kenbaar
maken, nadat ze door de onderzoeker zijn gekwalificeerd zijn en niet eerder dan
na week 41 (dag 287) en zonder bewijs van intolerantie voor het
onderzoeksgeneesmiddel zoals bepaald door de onderzoeker op basis van de
criteria in bijlage K (bijlage K van het protocol).
Het totale risico / batenbalans voor deelnemers aan studie BIVV009-03 is
gunstig op basis van de beschikbare data tot nu toe.