Digoxine behandeling voor patiënten met chronisch hartfalen in Nederland

Chronisch hartfalen is een veelvoorkomend probleem, en is geassocieerd met een
slechtere overleving. Ongeveer 1-2% van de populatie in de Europese landen is
gediagnosticeerd met hartfalen en in Nederland zijn er op dit moment 150.000
patiënten met hartfalen. Deze prevalentie neemt op dit moment nog steeds toe.
Ondanks recente vorderingen in farmacotherapeutische behandelingen hebben
patiënten met hartfalen een slechte kwaliteit van leven en hebben ze een zeer
slechte prognose. Daarnaast kost hartfalen veel. Het beslaat ongeveer 2% van de
totale gezondheidskosten in Nederland. Vooral hartfalen opnames in het
ziekenhuis zijn extreem duur, en maken deze kosten ongeveer 60-70% van de
totale kosten voor hartfalen uit. Daarom zal het verminderen van hartfalen
opnames niet alleen de kwaliteit van leven en levensverwachting van patiënten
verbeteren, maar zal het ook leiden tot een significante afname in kosten voor
de zorg.
Atriumfibrilleren (AF) is één van de meest voorkomende comorbiditeiten in
patiënten met hartfalen. De combinatie van AF en hartfalen is zelfs
geassocieerd met een hogere kans op opnames en mortaliteit. Ondanks de hoge
prevalentie van AF in hartfalen, waren patiënten met AF onder gerepresenteerd
in eerdere hartfalen trials. Tot dusver heeft geen enkele therapie voor 'rate'
of 'rhythm' control de prognose van patiënten met AF verbeterd, en worden deze
alleen gebruikt om klachten te verminderen.
Digoxine is het oudste en goedkoopste medicijn voor gebruik in patiënten met
hartfalen. Een groot onderzoek met digoxine liet een zeer sterke afname van
hartfalen opnames zien, maar had geen effect op mortaliteit. Door deze
dubbelzinnige bevindingen en door andere trials met andere geneesmiddelen die
een verbetering op overleving lieten zien, is het gebruik van digoxine in de
klinische setting de afgelopen paar jaren sterk afgenomen.
Uit latere analyses van dat onderzoek bleek (achteraf) dat patiënten
waarschijnlijk te hoge doseringen kregen. Patiënten die namelijk lage
doseringen van digoxine kregen (en dus lagere bloedspiegels van digoxine
hadden) hadden wél een betere levensverwachting. Serum digoxine spiegels tussen
de 0.5-0.9ng/mL waren geassocieerd met lagere sterfte en ziekenhuisopnames,
terwijl serum digoxine spiegels >1.0ng/mL juist was geassocieerd met hogere
sterfte.
Daarom is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie in patiënten met
chronisch hartfalen met een grote range van linker ventrikel ejectie fractie
(LVEF) (verlaagd en mid-range ejectie fractie van respectievelijk <40% en
tussen de 40% en 50%) noodzakelijk.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509898-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van de studie is onderzoeken of laag-gedoseerd digoxine, in
vergelijking met placebo, het gecombineerde eindpunt van (herhaaldelijke)
hartfalen opnames, (herhaaldelijke) urgente hartfalen ziekenhuis bezoeken en
cardiovasculaire mortaliteit verlaagd in hartfalen patiënten, bovenop de
therapieën die worden aanbevolen in de richtlijnen.

Secundaire doelen:
1. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine dood tgv alle oorzaken vermindert
2. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine dood tgv cardiovasculaire oorzaken
vermindert
3. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine (herhaaldelijke) hartfalen opnames
vermindert
4. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine (herhaaldelijke) urgente ziekenhuis
bezoeken voor hartfalen vermindert
5. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine kosten-effectief is
6. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine opnames tgv alle oorzaken vermindert
7. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine ongeplande CV ziekenhuisbezoeken
vermindert
8. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine levende dagen uit het ziekenhuis in
patienten vermindert
9. Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine KvL verbetert
10. De bijeffecten (incl. SUSARs) van de studiemedicatie onderzoeken
11. Het effect of laaggedoseerd digoxine op hartslag in AF en sinusritme
onderzoeken
12. Onderzoeken of digoxine de initiatie van (terugkeren van) AF in patiënten
in sinusritme op baseline vermindert
13. Onderzoeken of digoxine de conversie naar sinusritme en het behouden
daarvan in patiënten in AF op baseline vergroot

Het betreft een nationaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind placebo
gecontroleerde klinische trial.

Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar laag-gedoseerd digoxine of placebo op een dubbel blinde manier. Digoxine wordt per orale suppletie gegeven, beginnend met doseringen van 0.2mg, of 0.1mg, afhankelijk van de leeftijd, nierfunctie en gebruik van andere medicijnen. Er wordt geen oplaaddosis gegeven. Na 4 weken studie medicatie (digoxine of placebo) zullen de serumconcentraties worden gemeten. Aanpassingen zullen worden gemaakt om de streef digoxine serum concentratie te halen (0.5-0.9ng/mL)

In DECISION worden lage serumconcentraties digoxine (0.5-0.9ng/mL) nagestreefd
en wordt de serumconcentratie gedurende de gehele trial gemeten om de kans op
overdosering zo laag mogelijk te houden. We verwachten dan ook dat een
minderheid van de patiënten bij-effecten van digoxine heeft, of intolerantie
voor digoxine heeft. De meeste digoxine intoxicaties gebeuren bij
serumconcentraties van >2ng/ml. De meest voorkomende bijwerkingen van digoxine
zijn: duizeligheid, visusstoornissen, arritmieën, misselijkheid, overgeven,
diarree, en exantheem.

Voor studie doeleinden worden patiënten op de polikliniek gezien bij de
inclusievisite, na 1 maand en daarna elke 6 maanden. Daarnaast worden er tussen
elke poliklinische visites telefonische visites gedaan, met minimaal 7
poliklinische visites en minimaal 6 telefonische visites.

Daarnaast worden er op ten minste 8 momenten bloedafnames gedaan voor het
bepalen van serum digoxine spiegels, en 1 maand na de studie medicatie
aanpassingen, als medicatie die interacteert met elkaar wordt gestart, als de
nierfunctie achteruit gaat, nadat iemand is opgenomen voor hartfalen en verder
elke 6 maanden tijdens studie follow-up.

Patiënten worden gevraagd om een kwaliteit van leven en gebruik de zorg in te
vullen in vragenlijsten.