Een langetermijn extensieonderzoek van de Fase III-lipidenverlagende onderzoeken voor het beoordelen van het effect van het langdurig gebruik van inclisiran, gegeven als subcutane injecties aan proefpersonen met een hoog cardiovasculair risico en een verhoogd LDL-C (ORION-8)

Ondanks verbeteringen in de behandeling is cardiovasculaire ziekte (CVZ)
wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak met jaarlijks meer dan 17 miljoen
doden [WHO, 2016]. Tachtig procent van alle mensen die aan CVZ overlijden, is
te wijten aan coronaire hartziekte (CHZ) of beroertes. Verhoogd LDL-C (low
density lipoprotein associated cholesterol) is een belangrijke risicofactor
voor de ontwikkeling van CVZ [Grundy et al, 2004; Go et al, 2014]. Gebleken is
dat het verlagen van LDL-C het risico op overlijden of een hartaanval reduceert
en binnen het bereik van de effecten die tot nu toe zijn verkregen, is de
klinische risicoreductie lineair evenredig met de absolute LDL-C-reductie
[Baigent et al, 2005]. Recent ontwikkelde en goedgekeurde PCSK9-blokkerende
monoklonale antilichamen reduceren circulerende PCSK9-waarden en verlagen
LDL-C-waarden. Voorlopige rapporten geven aan dat behandeling met dergelijke
antilichamen kan leiden tot reductie van cardiovasculaire voorvallen in
vergelijking met placebo. De gegevens van PCSK9-blokkerende antilichamen zoals
Repatha (evolocumab) en Praluent (arilocumab) zijn zeer bemoedigend. Deze
producten worden echter elke 2 tot 4 weken subcutaan toegediend, waardoor er
tot 26 injecties per jaar nodig zijn [Hooper et al, 2005; Navarese et al, 2015;
Zhang et al, 2015]. Daarentegen wordt ten aanzien van inclisiran verwacht dat
in het eerste jaar drie keer één injectie moet worden gegeven en vervolgens
elke 6 maanden één injectie.

De primaire doelstellingen zijn het evalueren van:
- Het effect van de behandeling met inclisiran op het percentage proefpersonen
dat aan het einde van het onderzoek (EOS) vooraf gespecificeerde doelen ten
aanzien van LDL-C (low density lipoprotein cholesterol) bereikt
- Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van langdurig gebruik van
inclisiran
Secundaire doelstellingen:
De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van het effect van inclisiran
op:
- LDL-C-waarden
- Andere lipiden en lipoproteïnen

Dit onderzoek is een Fase III langetermijn extensieonderzoek bij maximaal 3300
proefpersonen met atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD),
ASCVD-risico-equivalenten (bijv. diabetes en familiaire hypercholesterolemie),
heterozygote of homozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH of HoFH) en
verhoogd LDL-C ondanks behandeling met LDL-C-verlagende therapieën die het Fase
II-onderzoek MDCO-PCS-16-01 (ORION-3, ook wel aangeduid als CKJX839A12201E1) of
de Fase III lipideverlagende voorbereidingsonderzoeken: MDCO-PCS-17-03
(ORION-9, ook wel aangeduid als CKJX839A12303), MDCO-PCS-17-04 (ORION-10, ook
wel aangeduid als CKJX839A12304) of MDCO-PCS-17-08 (ORION-11, ook wel aangeduid
als CKJX839A12305) hebben voltooid. Het doel van dit extensieonderzoek is de
evaluatie van de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van langdurige
behandeling met inclisiran. Voordat onderzoekspecifieke procedures worden
gestart, zal eerst geïnformeerde toestemming van de proefpersonen worden
verkregen. Het bezoek aan het einde van het voorgaande voorbereidingsonderzoek
is Dag 1 in MDCO-PCS-17-05 (ORION-8). Tijdens dit bezoek krijgen proefpersonen
die in het voorgaande Fase III voorbereidingsonderzoek placebo hebben gekregen
geblindeerd inclisiran en krijgen proefpersonen die in het voorgaande
voorbereidingsonderzoek inclisiran hebben gekregen geblindeerd placebo, om de
blindering van het voorbreidingsonderzoek te behouden totdat de database van
deze onderzoeken wordt vergrendeld. Dit doseringssregime is bedoeld om het voor
eerdere placeboproefpersonen mogelijk te maken om ORION-8 te starten met
hetzelfde startdoseringsregime als proefpersonen in de inclisiran-armen van de
voorbereidingsonderzoeken d.w.z. een initiële dosis, gevolgd door een dosis na
90 dagen en daarna gevolgd door doses die elke 6 maanden worden gegeven.
Proefpersonen die eerder inclisiran hebben gekregen, hoeven alleen elke 6
maanden een dosis te krijgen. Alle proefpersonen komen op Dag 90 terug voor het
volgende bezoek en krijgen open-label inclisiran-natrium 300 mg, wat
overeenkomt met 284 mg inclisiran. Proefpersonen komen daarna elke 180 dagen
tot EOS terug voor toediening van open-label inclisiran-natrium 300 mg. Voor
elke proefpersoon bedraagt de verwachte duur van het onderzoek maximaal 3 jaar.

Inclisiran-natrium 300 mg (equivalent met 284 mg inclisiran) wordt gegeven als een enkelvoudige subcutane injectie op Dag 1, Dag 90, Dag 270, Dag 450, Dag 630, Dag 810 en Dag 990. De placebo wordt toegediend als een subcutane injectie met zoutoplossing. De hoeveelheid placebo wordt voor elke dosis en injectie afgestemd op de hoeveelheid van het product dat wordt getest, d.w.z. de dosis van 300 mg wordt toegediend als 1,5 ml placebo.

De meeste geneesmiddelen hebben bijwerkingen, die sommige mensen wel en andere
niet kunnen ervaren. Aangezien het onderzoeksgeneesmiddel een experimenteel
geneesmiddel is wanneer het alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen
wordt gebruikt, zijn op dit moment niet alle mogelijke bijwerkingen van de
onderzoeksbehandeling bekend. Het is zeer belangrijk dat u de onderzoeksarts
vertelt of u klachten of bijwerkingen heeft of andere doktersbezoeken of
ziekenhuisopnames buiten het onderzoek heeft gehad. Stel de onderzoeksarts
eventuele vragen over de tekenen of symptomen van eventuele bijwerkingen die u
in dit toestemmingsformulier heeft gelezen.
Inclisiran was veilig en werd goed verdragen in alle eerder voltooide
onderzoeken. Veiligheidsgegevens uit drie grote onderzoeken die in totaal 1833
patiënten omvatten die tot 18 maanden met inclisiran werden behandeld
(gemiddelde behandelingsduur op inclisiran was 526 dagen) toonden aan dat
patiënten die met inclisiran werden behandeld een vergelijkbaar aantal
bijwerkingen hadden in vergelijking met patiënten die placebo kregen. Reacties
op de injectieplaats bleken de enige voorvallen te zijn die gerelateerd zijn
aan de behandeling met inclisiran
Reacties op de injectieplaats
Inclisiran zal onder uw huid in uw buik worden gegeven en zoals bij elke
injectie die onder de huid wordt gegeven, kunt u op de injectieplaats een
reactie ontwikkelen zoals: pijn, gevoeligheid, roodheid, zwelling, jeuk,
uitslag, vorming van zweren, huidverkleuringen en andere reacties. Als u een
reactie heeft, zult u wellicht een onderzoek door een arts of andere
zorgprofessional moeten ondergaan. Tijdens het onderzoek zal het
onderzoekspersoneel de injectieplaats controleren op eventuele reacties. In het
totale onderzoeksprogramma merkte minder dan 1 op de 10 mensen (8,2%) reacties
op waar de injectie werd gegeven. Deze reacties waren meestal mild, af en toe
matig en plaatselijk en verdwenen meestal binnen 1-2 weken zonder dat daar een
specifieke behandeling voor nodig was.

Allergische reacties
Er zijn geen algemene allergische reacties of tekenen of symptomen waargenomen
die wijzen op algemene allergische reacties na toediening van inclisiran in een
van de voltooide klinische onderzoeken. Er is echter een zeer kleine kans dat
inclisiran (zoals elk experimenteel geneesmiddel) een allergische reactie
veroorzaakt, die in sommige gevallen ernstig kan zijn. Deze ernstige reactie
kan gepaard gaan met plotselinge kortademigheid, een verminderd bewustzijn en
huiduitslag. Een spoedbehandeling kan dan nodig zijn. Als u denkt dat u een
allergische reactie heeft, bel dan meteen de onderzoeksarts en/of vraag
medische hulp.

Risico's in verband met de bloedafnames
Er bestaat een risico van licht ongemak, een bloeduitstorting, bloeding,
zwelling of (in zeldzame gevallen) een infectie op de plaats waar de naald in
de huid wordt geprikt om het bloed af te nemen.

Risico's in verband met vasten
Vasten kan duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen veroorzaken.

Risico's voor de voortplanting
Het is niet bekend of de onderzoeksbehandeling met inclisiran effecten kan
hebben op een ongeboren kind of een kind dat borstvoeding krijgt. Er is geen
informatie over de langetermijneffecten van inclisiran op de vruchtbaarheid


Voordeel
Als de patiënten op inclisiran worden gezet, kunnen zij baat hebben bij de
behandeling met inclisiran en kan deze behandeling, in vergelijking met andere
behandelingen die u wellicht mogelijk heeft gehad, even veilig of veiliger en
even effectief of effectiever blijken te zijn dankzij de unieke effecten van
inclisiran op het verlagen van het 'slechte' cholesterol. In de toekomst kunnen
andere mensen met verhoogd cholesterol baat hebben bij de informatie die wij
uit dit onderzoek krijgen.