HAMLETT: omgaan met anti-psychotische medicatie: een lange-termijn evaluatie van gerichte behandeling. Een pragmatische single blind gerandomiseerde RCT naar continuering versus discontinuering /dosisreductie van antipsychotische medicatie bij patienten in remissie na een eerste psychotische episode.

Antipsychotica zijn effectief in het behandelen van psychotische symptomen en
het voorkomen van terugval (Lucht et al., 2012). De richtlijnen adviseren
daarom minstens een jaar antipsychotica als onderhoudsmedicatie na remissie van
een eerste psychose (Nice, richtlijn 2010 en 2014, Australian richtlijn 2010 en
de Multidisciplinaire Richtlijn Schizofrenie 2012). Veel patiënten willen
echter eerder afbouwen, gezien de bijwerkingen (zoals lusteloosheid,
vermoeidheid en overgewicht), maar ook omdat zij op eigen kracht willen
herstellen. Recentelijk zijn er vraagtekens bij deze richtlijn gezet omdat
mogelijk langdurig gebruik van antipsychotica het sociaal herstel op de lange
termijn niet ten goede komt. (Longdon en Read, 2016).Slechts twee studies
hebben de invloed van onderhoudstherapie op het sociaal functioneren
onderzocht.Op de korte termijn vonden deze studies in eerste instantie geen
significant verschil tussen continueren van de medicatie en het stoppen of
reduceren van de medicatie. (Gaebel et al., 2011, Wunderink et al.,
2007).Alleen de studie van Wunderink (2013) had een lange termijn follow-up
tijd. Hier was te zien dat na 7 jaren de patiënten in de
disconinueringsconditie vaker herstel lieten zien voor zowel symptomatische als
functionele remissie. (40.4%) in vergelijking met de groep die de
onderhoudsdosering gebruikte (17.6%).Als reactie op deze uitkomst willen meer
clinici stoppen met of reduceren van de antipsychotische medicatie bij remissie
na een eerste psychose en wijken daarbij dus af van de geldende richtlijn
(Thompson et al. 2015). Momenteel willen zowel patiënten, hun familie als de
behandelende clinici weten of de onderhoudsbehandeling gunstiger is voor hun
ziektebeloop na remissie van de eerste psychose of niet, dit in het licht van
sociaal herstel, dat duidelijk verder gaat dan alleen symptomatische remissie.
Daarnaast is de prognose van herstel na een eerste psychose zeer variabel, van
volledig herstel tot chronische psychose. Bekend is dat de eerste tien jaar na
de eerste psychose hierin cruciaal zijn, en dat factoren zoals initiele
klinische behandeling, informele hulp en omgevingsfactoren een rol spelen.
Echter hoe deze een rol spelen is nog onvoldoende bekend, wat van ongekend
belang is. Indien deze facturen gedurende de persoonlijke behandeling op de
juiste wijze beinvloed kunnen worden, kan hiermee de individuele prognose van
de ziekte zo optimaal mogelijk worden gemaakt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518769-80-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Doel 1: Het uitvoeren van een pragmatische enkel-blind gerandomiseerde trial
(RCT) om de volgende hypothesen te testen:
1. sociaal herstel (primaire uitkomstmaat) is beter aantoonbaar met een
effectgrootte van minstens d=0.33 inde discontinuerings/ afbouwgroep dan in de
continueringsgroep.
2. subjectief welbevinden is hoger in de discontinuerings-/afbouwgroep.
3. somatische gezondheid (zoals metabool syndroom) is slechter in de
cointinueringsgroep.
4. agressieve incidenten meer voor in de discontinuerings-/afbouwgroep
5. terugval en heropname komen vaker voor in de discontinuerings-/afbouwgroep

Doel 2: Het volgen van ondividuele veranderingen in stemming, slaap en
welbevinden door het gebruik van Ecological Momentary Assessment (EMA)
gedurende of het continueren of het discontinueren van medicatie tijdens de
follow-up periode.
1. vroegtijdige fluctuaties in stemming, slaap en welbevinden voorspellen de
uitkomst en het succesvol afbouwen van medicatie bij individuele patiënten.
2. EMA kan gebruik worden als vergrootglas om verschillen aan te tonen wat
betreft dagelijks sociaal functioneren en welbevinden zoals gerelateerd aan
continuering danwel discontinuering.
3. EMA kan vroegtijdige klinische veranderingen detecteren, gerelateerd aan
medicatie afbouw.

Doel 3: Gelijktijdig met deze trial zal een kosten-batenanalyse (Cost-utility
analysis; CUA) en een kosten-effectiviteitsanalyse (cost-effectiveness
analysis;CEA) worden uitgevoerd, met quality adjusted life years (QALYs) en
sociaal herstel als primaire uitkomstmaten. Hierbij wordt uitgegaan van de
volgende verwachtingen:
1. verbeterde kosten-baten verhouding (incremental cost per QALY gained) in de
discontinuerings/ afbouw groep.
2. betere kosten-effectiviteit (incremental costs per recovery) in de
discontinuerings/ afbouwgroep.
Daarnaast worden er prognostische modellen opgezet voor het analyseren van
patiënt- en behandeling karakteristieken als vroege voorspellers van (i)
succesvol afbouwen/ stoppen met medicatie, and (ii) succesvol sociaal en
persoonlijk herstel, (iii) verhoogde net-benefits (QALY gains in euros minus
gezondheidszorgkosten).
1. patiënten met een langere duur van onbehandelde psychose, comorbiditeit en
drugsmisbruik, van het mannelijke geslacht, een lagere opleiding en een vroeg
begin van de eerste psychose, zullen een slechtere prognose hebben.
2. afbouw/discontinuering van studiemedicatie zal meer succesvol zijn bij
patiënten die een lagere dosering van antipsychotica hebben gebruikt, of die
medicatie ebben gebruikt met een relatief lage D2 recepten affiniteit (or have
used medication with relatively low D2 receptor affinity (clozapine, quetiapine
en olanzapine).
3. we verwachten dat discontinuering/ dosisreductie meer succesvol zal zijn bij
patiënten die een lagere medicatiedosis gebruiken of die medicatie met een lage
D2 receptor association (olanzapine, clozapine and quetiapine)
4. we verwachten dat het sociaal functioneren beter zal zijn bij patiënten die
deelnemen aan extra psychosociale interventies, zoals cognitieve
gedragstherapie (CGT) en individuele begeleiding bij werk en studie (IPS)
5. we verwachten tevens een lager terugvalpercentage na disconinuering voor
patiënten die hebben deelgenomen aan CGD en IPS.

Doel 4: bepalen van factoren die het herstelproces na een eerste psychose
beïnvloeden. Dit wordt als volgt ingezet:
1. Existentiele persoonlijke factoren en hun invloed op het ziekteherstel
worden in kaart gebracht middels persoonlijke interviews.
2. We modelleren de beïnvloedende effecten van variabiliteit in
behandelingen, genetische kwetsbaarheid en blootstelling aan de bredere sociale
omgeving op langdurige remissie, terugval, persoonlijk en sociaal functioneren.
*
Doel 5: verbetering van de implementatie van de studieresultaten in Nederland
en internationaal gedurende en na de trial. Implementatie van de
studieresultaten zal worden ingezet in Nederland en internationaal vlak:
1. De studie zal behandelrichtlijnen informeren over de beste
behandelingmogelijkheden (discontinuering/ reduceren versus continuering van
medicatie, modellen voor preventie en prognose, beïnvloedbare factoren tijdens
behandeling)
2. De toegepaste behandelprotocollen worden beschikbaar gesteld voor
ontwikkeling van de klinische richtlijn.
3. De studie zal analytische toolset bieden van analytische tools voor
persoonsgerichte en proactieve behandelbeslissingen gebaseerd op
machine-learning algoritmen van multivariate risicoprofielen van uitkomst.
4. Implementatie in Nederland kan snel door het gebruik van een online versie
van de richtlijn, die frequent bijgesteld en aangevuld wordt
5. Alle deelnemende centra zijn actief betrokken bij de trial en kunnen de
nieuwe bevindingen snel toepassen en minder gespecialiseerde instellingen
informeren en onderwijzen.
6. internationale toepassingen volgen na publicatie van de resultaten in
internationale tijdschriften en presentaties op internationale conferenties.

Om deze belangrijke vraag te kunnen beantwoorden gaan we uit van een
pragmatisch, single-blind onderzoek, waarin patiënten op de volgende wijze
worden gerandomiseerd:

1. Behandeling zoals gebruikelijk (naar huidige richtlijnen): continuering van
antipsychotische medicatie (gebruikelijke dosering ( +/- 25%) voor minimaal een
jaar na remissie. Patiënten in deze onderzoeksarm kunnen ervoor kiezen de
antipsychotica langer dan een jaar door te blijven gebruiken.
2. Afbouwen / disconinuering : geleidelijk afbouwen van de antipsychotische
medicatie volgens een zg. afbouw schema in ongeveer 12 weken tijd, totdat de
dosering van de medicatie maximaal is verminderd of men gestopt is men met de
medicatie gestopt is. Een individueel afbouwschema hangt af van de dosering
gebruikt bij aanvang van de studie en persoonlijke voorkeur van de patiënt.

3. Onderzoeksmetingen vinden plaats tijdens twee fases. Fase I: screening,
baseline, 3 en 6 maanden na de baseline. Tijdens fase II vinden jaarlijks
follow-up metingen plaats gedurende 9,5 jaar (Beginnend op 12 maanden, daarna 1
visit per jaar). Patiënten die bij inclusie reeds hun medicatie hebben
afgebouwd, kunnen deelnemen aan de onderzoeksmetingen zonder randomisatie.

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar; 1. Continuering: Standaard behandeling (naar richtlijn) continuering van antipsychotische medicatie: (standaard dosering +/- 25% ) voor minimaal een jaar na remissie. 2. Discontinuering: geleidelijk afbouwen volgens een zg. afbouwschema, in ongeveer 12 weken tijd tot een maximale reductie van de medicatie of het stoppen met de medicatie. Het persoonlijk afbouwschema van de deelnemende patiënt hangt af van de medicatiegebruik bij aanvang van de studie en voorkeur van de patiënt.

Het aantal visites voor deze studie is beperkt en vraagt een tijdsinvestering
voor het afnemen van een beperkt aantal lichamelijke metingen, het invullen van
vragenlisten en afname van cognitieve taken. Hier zijn geen risico's aan
verbonden. Bloedafname vindt plaats in de academische centra en wordt gedaan
door ervaren laboranten of onderzoekers/ clinici, zodat de risico's minimaal/
nihil zijn. Afname van stoelgang wordt thuis door de deelnemer zelf gedaan en
meegenomen door de onderzoeker, waardoor de belasting minimaal is.