Zoektocht naar Oorzaak Erfelijke MetaBole Aandoening: ZOEMBA

Stofwisselingsziekten zijn monogene aandoeningen waarin een defect in het
biochemische pad de oorzaak van de ziekte is: orgaan dysfunctioneren is het
gevolg van intoxicatie en/of stapeling, of een tekort aan energie en
bouwblokken. Een snelle diagnose van een stofwisselingsziekte maakt behandeling
mogelijk (bijv. door een dieet) en het vertraagd of stopt het degeneratieve
proces van de ziekte, wat resulteert in een significante afname van de
morbiditeit en mortaliteit. Een diagnose geeft ook prognosticatie, mogelijkheid
tot gemeente services en counselling voor de patient en zijn/haar familie.
Het diagnostiseren van een stofwisselingsziekte kan heel moeilijk zijn, door
fenotypische heterogeniteit en complexe, dure, diagnostische test. Whole
exoom/genoom sequencing (WES/WGS) heeft het diagnostiseren van zeldzame ziektes
en stofwisselingsziekten versneld, maar in >50% van de gevallen is er nog
steeds een negatief/inconclusief resultaat. Het toevoegen van andere omics
technologieen (metabolomics, glycomics, lipidomics, epigenomics,
transcriptomics, proteomics) met geintegreerde bio-informatische analyse heeft
de opbrengst verhoogd. Een afwijking in dit profiel kan er toe leiden om de
genen in die metabole pathway nognmaals te beoordelen en andersom kan het het
eventuele effect van een genetische variant tonen (een zogeheten variant of
unknow significance (VUS)).

In deze studie zullen we onze nationale expertise bundelen en een multi-omics
analyse toepassen om de onbekende genetische achtegrond van patienten met een
onbekend metabool fenotype op grotere schaal te achterhalen.

Het integreren van de genetische (WES/WGS) data en andere omics technologie om
de genetische oorzaak te vinden in 500 patienten (kinderen en volwassenen) met
een onbegrepen metabool fenotype bij wie de standaardzorg (genetische en
metabole evaluatie) niet tot een diagnose heeft geleid.

Dit is een prospectieve, diagnostische (diepe fenotypering, WES/WGS en
pan-omics) multicenter cohort studie.

Patienten met een onbegrepen metabool fenotype worden verwezen (op papier) en
besproken door het Solve the Unsolved (StU) team. Na een informatiegesprek en
informed consent, worden alle patienten klinisch genefontypeerd, de
bioinformatische WES data geheranalyseerd en wordt bij iedereen metabolomics
gedaan. Als er geen diagnose of een kandidaatgen wordt vast gesteld, wordt er
voor elke patient een eigen plan gemaakt waarin een deep WES, WGS, glycomics,
lipidomics, epigenomics, transcriptomics en/of proteomics wordt uitgevoerd. Dit
kan leiden tot 3 uitkomsten: 1) een bekende stofwisselingsziekte, 2) een
kandidaat gen, 3) nog steeds geen diagnose.
Als er een genetische variant wordt aangetoond wordt er aanvullend functioneel
onderzoek gedaan (enzym onderzoek, specifieke omics, CRISPR/CAS, cell lijn
studies) om het effect van de variant op eiwitfunctie vast te stellen. Als er
nog steeds geen diagnose kan worden gesteld, zal hopelijk matchmaking
(genetisch/phenotypisch) door internationale databases nog tot een diagnose
leiden.

Deze studie omvat de collectieve analyse van: klinische data, heranalyse van
genetische data en additionele "omics" en functionele tests.

Alle patienten zullen ten minste 1 en maximaal 3 klinische studiebezoeken
hebben (in het ziekenhuis waar de patient onder behandeling is). Waar mogelijk
zullen de klinische bezoeken gecombineerd worden met reguliere
ziekenhuisbezoeken. Zij zullen maximaal 2 telefoongesprekken met de
arts-onderzoeker hebben.
Klinische data (voorgeschiedenis en anamneses, familieanamnese, lichamelijk
onderzoek, consulten, aanvullend laboratorium en/of radiologisch onderzoek)
zullen worden verzameld. Alle deelnemers zullen een lichamelijk onderzoek,
bloed- en urine afname ondergaan. Er zal toestemming worden gevraagd om andere
beschikbare biologische monsters (bijv. opgeslagen cellijnen, bloedspotkaarten,
liquor) van de patienten op te vragen en te heranalyseren. Bij een aantal
patienten zal er tijdens het 2e bezoek een huidbiopt worden afgenomen als deze
nog niet beschikbaar is. De cellen van het huidbiopt zullen worden gebruikt
voor functionele studies.

De aanvullende studiebezoeken en diagnostische onderzoeken (bijv. bloed en
urine monsters en huidbiopt) en de geassocieerde risiço's, zowel als de
hernieuwde (valse) hoop/onzekerheid op een diagnose zijn mogelijke belastingen
voor de deelnemers. De mogelijke voordelen voor alle deelnemers zijn: kans op
een diagnose met informatie over prognose, (aanpassing van) behandeling,
counselling met precieze kans op herhaling en opties voor prenatale diagnostiek
en/of PGD.