Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid van BMS-986165 met achtergrondbehandeling bij proefpersonen met lupus nefritis

Lupus nefritis is één van de ernstigste manifestaties van systemische lupus
erythematosus (SLE), maar de prognose voor patiënten met LN is sinds de jaren
tachtig niet substantieel verbeterd.2 BMS-986165 is een nieuwe, orale,
selectieve remmer van tyrosinekinase 2 (TYK2) met een uniek werkingsmechanisme
dat verschilt van andere kinaseremmers, dat doeltreffendheid heeft getoond bij
proefpersonen met auto-immuunziekten en in muismodellen van SLE en LN.3-5 Dit
onderzoek is opgezet om te beoordelen of een bijkomende behandeling met
BMS-986165 de nierfunctie kan verbeteren bij proefpersonen die niet voldoende
reageren op een eerste behandeling met MMF.

Veiligheid: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BMS-986165
bij LN
Doeltreffendheid: Het beoordelen van de doeltreffendheid van BMS-986165 in
vergelijking met placebo met betrekking tot proteïnurie
Secundair:
Doeltreffendheid - Het beoordelen van de doeltreffendheid van BMS-986165 met
betrekking tot metingen van nierfunctie en SLE-activiteit

Dit is een driedelig, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek in meerdere centra
waarbij in aanmerking komende proefpersonen worden beoordeeld op nierrespons na
in totaal ten minste 12 weken (maar <= 24 weken) behandeling met MMF te hebben
ontvangen met een streefdosis van 1,5 tot 3,0 g/dag.. Proefpersonen ontvangen
12 weken van de streefdosis MMF in deel A van het onderzoek als ze de
streefdosis MMF niet bij de screening hebben genomen. Proefpersonen die bij de
screening de streefdosis MMF gedurende >= 1 dag maar < 12 weken hebben genomen,
blijven de streefdosis MMF in deel A ontvangen tot ze 12 weken totale
MMF-behandeling bereiken. Proefpersonen die bij de screening de streefdosis MMF
gedurende >= 12 weken maar <= 24 weken hebben genomen beginnen met het onderzoek
bij bezoek A4 om onmiddellijk te worden beoordeeld op nierrespons en opname in
deel B.

Proefpersonen met een onvoldoende nierrespons op MMF kunnen worden
gerandomiseerd naar geblindeerde onderzoeksbehandeling met één van twee doses
BMS-986165 of placebo, als bijkomende behandeling bij MMF in deel B.
Onvoldoende respons wordt gedefinieerd als < 50% vermindering in een 24-uurs
UPCR en 24-uurs UPCR >= 1,0 mg/mg. Gerandomiseerde proefpersonen gaan door met
het nemen van openlabel MMF met of zonder corticosteroïden. De randomisatie
wordt gestratificeerd naar uitgangswaarde UPCR < 3,0 mg/mg versus >= 3,0 mg/mg
en de totale cumulatieve dosis intraveneus (IV) corticosteroïde
(methylprednisolon of parenteraal equivalent), toegediend in de 16 weken vóór
de randomisatie (< 250 mg versus >= 250 mg).

Proefpersonen die voldoen aan de criteria om door te gaan in deel B maar die
niet voldoen aan de randomisatiecriteria, kunnen in deel B doorgaan met
openlabel MMF met of zonder corticosteroïden, en ondergaan dezelfde
beoordelingen in deel B als gerandomiseerde proefpersonen. Deze
niet-gerandomiseerde proefpersonen verlaten het onderzoek aan het eind van deel
B.

Corticosteroïden zijn toegestaan maar zijn niet vereist in dit onderzoek. Voor
proefpersonen die corticosteroïden nemen, zal hun dosis gedurende deel B worden
afgebouwd (indien mogelijk).


In deel B worden alle (gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde) proefpersonen
gedurende onderzoeksbezoeken om de 4 weken beoordeeld tot en met week 52. Aan
het einde van deel B, als de onderzoeker van mening is dat het mogelijk nuttig
is om de behandeling met de onderzoeksbehandeling voort te zetten, kunnen
gerandomiseerde proefpersonen gedurende 52 extra weken blinde
onderzoeksbehandeling blijven ontvangen in de LTE-periode. Proefpersonen worden
gedurende de eerste 12 weken van de LTE-periode (tot en met week 64) om de 4
weken beoordeeld, en daarna om de 10 weken tot en met week 104. Proefpersonen
die tijdens de eerste 52 weken durende geblindeerde behandelingsperiode naar
placebo werden gerandomiseerd, zullen tijdens de LTE-periode opnieuw worden
gerandomiseerd naar geblindeerd BMS-986165 3 mg tweemaal daags of 6 mg tweemaal
daags, terwijl proefpersonen die aanvankelijk gerandomiseerd waren naar BMS
986165 gedurende de 52 weken durende geblindeerde behandelingsperiode zullen de
hun in deel B toegewezen dosis tijdens de LTE-periode voortzetten.

Optionele nierbiopsies kunnen worden uitgevoerd in week 52 en week 104, evenals
aan het einde van de behandeling voor proefpersonen die vroegtijdig stoppen als
het stoppen na week 24 van deel B plaatsvindt. Na het laatste
behandelingsbezoek (week 52, week 104 of vroegtijdige stopzetting), zullen
proefpersonen aan het einde van een opvolgingsperiode van 28 dagen een laatste
bezoek bij het einde van het onderzoek bijwonen.

Proefpersonen die in aanmerking komen om door te gaan in deel B van het onderzoek gaan door met openlabel MMF met of zonder corticosteroïden. Proefpersonen die ook aan de randomisatiecriteria voldoen, worden op een dubbelblinde wijze gerandomiseerd naar een bijkomende behandeling met een van de volgende: • 3 mg BMS-986165 tweemaal daags • 6 mg BMS-986165 tweemaal daags • Placebo tweemaal daags

BMS-986165
ZEER VAAK VOORKOMEND - Kan optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen (>10%)
• Hoofdpijn

VAAK VOORKOMEND - Kan optreden bij 1 op de 10 mensen (1-10%)
• Mond/keel/maag/darm: koortslip, aften, tandpijn, keelontsteking, keelpijn,
maag- of darmontsteking, misselijkheid, braken, maagpijn, diarree, indigestie
of brandend maagzuur
• Neus: verstopte neus, verkoudheid of griepachtig gevoel
• Huid: uitslag, acne, jeuk, netelroos, huidinfectie
• Zenuwstelsel: duizeligheid, slaperigheid
• Spieren/gewrichten: gewrichtspijn, rugpijn
• Nieren/blaas: urineweginfectie
• Veranderingen in het bloed: toename van spierenzym in het bloed
• Anders: allergische reactie

Mycofenolaat-mofetil (MMF)
De meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen bij
mycofenolaat-mofetil zijn:
• diarree
• braken
• pijn
• pijn in de maagstreek
• zwelling van de onderbenen, enkels en voeten
• hoge bloeddruk

Ernstige bijwerking gezien bij mycofenolaat-mofetil zijn:
• laag aantal bloedcellen, waaronder:
• witte bloedcellen, met name neutrofielen (neutrofielen bestrijden bacteriële
infecties)
• rode bloedcellen (rode bloedcellen vervoeren zuurstof naar uw lichaamsweefsel)
• bloedplaatjes (bloedplaatjes helpen bij de bloedstolling)

Maag- en darmbloedingen kunnen zich voordoen bij mensen die hoge doses
mycofenolaat-mofetil gebruiken. Het gebruik van mycofenolaat-mofetil kan het
risico op het krijgen van bepaalde kankers verhogen zoals lymfoom, en andere
vormen van kanker, met name huidkanker.

Bij sommige patiënten met immunosuppressie, kan mycofenolaat-mofetil leiden tot
een infectie van de hersenen, wat PML heet, wat kan leiden tot de dood.
Immunosuppressie is de gedeeltelijke of volledige suppressie van de
immuunrespons van een persoon.

Een volledig overzicht van de risico's en bijwerken vindt men terug in de PIF
in Bijlage D