Een gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar eryaspase in combinatie met chemotherapie versus alleen chemotherapie als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met adenocarcinoom van de alvleesklier

Ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier (PDAC) is een van de meest
agressieve en dodelijke maligniteiten, en staat op de zevende plaats van
oorzaken van kankersterfte. De algehele prognose voor PDAC is slecht, met een
5-jarig overlevingspercentage van 7%. Dit is toe te schrijven aan de
problematische diagnose van alvleesklierkanker in de vroege stadia, slechte
tumorresecteerbaarheid en slechte respons op chemotherapie. Zo komt de ziekte
bij de meeste patiënten met alvleesklierkanker in de asymptomatische fase al in
een gemetastaseerd of lokaal gevorderd stadium terecht.

De huidige behandelstrategieën voor niet-resecteerbare, gemetastaseerde ziekte
zijn gericht op conventionele cytotoxische therapieën. Bestaande opties voor
eerstelijnsbehandeling omvatten chemotherapie op basis van gemcitabine, alleen
of in combinatie met nab-paclitaxel, of het FOLFIRINOX-regime (een combinatie
van leucovorine [LV], 5-fluorouracil [5-FU], irinotecan en oxaliplatine).
Behandeling met gemcitabine resulteert slechts in bescheiden verbeteringen in
totale overleving (OS) en kwaliteit van leven (QoL). Hoewel het
FOLFIRINOX-regime een robuust klinisch voordeel heeft laten zien in
vergelijking met gemcitabine, dient dit regime alleen te worden overwogen voor
patiënten met een goede functionele status (Eastern Cooperative Oncology Group
Performance Status [ECOG PS] 0 of 1) vanwege aanzienlijke toxiciteit.

In de tweedelijnssetting blijft er een gebrek aan consensus met betrekking tot
de zorgstandaard. De behandelingsopties zijn afhankelijk van de
risico-batenbalans voor de patiënt en de behandeling die deze in de eerste lijn
heeft gekregen. In 2017 werden de behandelrichtlijnen bijgewerkt met de
aanbeveling om de combinatie van nanoliposomale irinotecan (Onivyde®) met
fluoropyrimidineregimes (d.w.z. 5-FU met LV) te beschouwen als een werkzame en
verdraagbare behandelingsoptie bij patiënten in goede conditie (ECOG PS >=2) die
eerder zijn behandeld met therapie op basis van gemcitabine. Deze combinatie
verlengde de overleving met 1,9 maanden vergeleken met patiënten die met 5-FU
in combinatie met LV werden behandeld. Er zijn geen formele aanbevelingen
beschikbaar voor patiënten die progressie vertoonden bij eerstelijns
FOLFIRINOX; Hoewel gemcitabine veel in deze setting wordt gebruikt, wordt
ziektecontrole slechts bij 1 op de 5 patiënten bereikt. De beperkte
werkzaamheid die wordt geboden door cytotoxische therapieën stimuleert de
behoefte om nieuwe doelen vast te stellen waarvoor effectievere therapeutische
strategieën moeten worden ontwikkeld.

Primaire doelstelling:
Vaststellen of de toevoeging van eryaspase aan chemotherapie de totale
overleving (*overall survival* - OS) verbetert in de tweedelijnsbehandeling van
adenocarcinoom van de alvleesklier in vergelijking met alleen chemotherapie.

Secundaire doelstellingen:
• Vergelijken van de progressievrije overlevingsstatus ('progression-free
survival' - PFS) tussen de 2 behandelarmen.
• Vergelijken van het objectieve reponspercentage ('objective response rate'
- ORR) en de duur van de respons ('duration of response' - DoR)
tussen de 2 behandelarmen.
• Vergelijken van het ziektebeheersingspercentage ('disease control rate' -
DCR) tussen de 2 behandelarmen.
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van eryaspase in combinatie
met chemotherapie versus alleen chemotherapie.
• Bepalen van het effect van eryaspase op kwaliteit van leven aan de hand van
de Quality of Life Questionnaire-Core 30 van de European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30).
• Bepalen van de farmacokinetiek van eryaspase.
• Beoordelen van de immunogeniteit van eryaspase in termen van de inductie van
antilichamen tegen asparaginase en neutraliserende antilichamen.
• Evalueren van de relatie van klinische resultaten met relevante biomarkers en
genetische veranderingen die aanwezig zijn in tumorweefsels en bloed- en/of
serummonsters.
• Het onderzoeken van de relatie tussen de deoxyribonucleïnezuur (DNA)
sequentievariatie van de patiënt, b.v. verkennende single nucleotide
polymorphism [SNP] genotypering in geselecteerde kandidaatgenen, en hun reactie
op combinatiebehandeling in termen van veiligheid en verdraagbaarheid
(farmacogenetica [PGx]).

Arm A & B toevoegen


Het onderzoek is onderverdeeld in de volgende fases:
• Screeningsfase: Screeningsbeoordelingen dienen plaats te vinden binnen 3
weken na randomisatie ter beoordeling van de algehele geschiktheid van de
patiënt.
• Randomisatiefase: Randomisatie vindt plaats nadat is vastgesteld dat de
patiënt voor het onderzoek in aanmerking komt.
• Behandelingsfase: De eerste dosis chemotherapie wordt toegediend binnen 3
dagen na randomisatie. De behandeling wordt voortgezet totdat objectieve
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, of totdat de patiënt de
toestemming intrekt. Onaanvaardbare toxiciteit wordt bepaal naar de goeddunken
van de hoofdonderzoeker maar kan bestaan uit verlengde toxiciteit graad 3 of 4
die meer dan 2 weken aanhoudt.

In de onderzoeksbehandelingsarm (arm A) wordt eryaspase toegediend op dag 1 en
dag 15 van elke 4-weekse cyclus in combinatie met chemotherapie. Eryaspase
wordt toegediend per intraveneus (IV) infuus gedurende ongeveer 60 minuten,
gevolgd door een uur rust en dan gevolgd door een chemotherapie-infuus.

Chemotherapie is een van de volgende twee behandelregimes:
o Combinatietherapie van gemcitabine en abraxane of
o Therapie op basis van irinotecan: FOLFIRI (FOLinic
acid-Fluorouracil-IRInotecan) of Onivyde/5-fluorouracil (5-FU)/leucovorine (LV).

De keuze voor het chemotherapieregime voor een specifieke patiënt wordt bepaald
door de eerdere behandeling die hij/zij in de eerstelijnssetting heeft
gekregen. Dus:
o Als een patiënt eerder gemcitabine/abraxane kreeg in de eerstelijnssetting,
dan zal de patiënt bij ziekteprogressie FOLFIRI krijgen toegewezen (of
Onivyde/5-FU/LV) in het lopende onderzoek.
o Als een patiënt eerder therapie op basis van irinotecan (FOLinic
acid-Fluorouracil- IRInotecan-Oxaliplatine; FOLFIRINOX) kreeg, dan zal de
patiënt bij ziekteprogressie gemcitabine/abraxane krijgen toegewezen in het
lopende onderzoek.

• Follow-upfase: De patiënten worden met intervallen van 8 weken gecontroleerd
op overleving. Patiënten die met de behandeling stoppen om andere redenen dan
ziekteprogressie worden om de 8 weken radiologisch beoordeeld totdat
ziekteprogressie optreedt, of totdat ze zich terugtrekken uit het onderzoek, of
overlijden.

De dosis eryaspase is 100 U/kg die om de 2 weken (dag 1 en dag 15) wordt toegediend, totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, of totdat de patiënt de toestemming intrekt. Eryaspase wordt intraveneus toegediend gedurende ongeveer 60 minuten, gevolgd door een uur rust en dan gevolgd door chemotherapie-infusies. Gemcitabine plus abraxane (albuminegebonden paclitaxel) als volgt toegediend op dag 1, 8 en 15 van elke 4-weekse cyclus: • Abraxane (125 mg/m2) IV gedurende 30-40 minuten gevolgd door • Gemcitabine (1000 mg/m2) IV gedurende 30 minuten. Onivyde (irinotecan nanoliposomaal) + 5-FU/leucovorine als volgt toegediend op dag 1 en 15 van elke 4-weekse cyclus: • Onivyde 70 mg/m2 IV gedurende 90 minuten (de aanbevolen startdosis Onivyde bij patiënten die homozygoot zijn voor UGT1A1*28 is 50 mg/m2), • Leucovorine 400 mg/m2 IV gedurende 30 minuten en • 5-FU 2400 mg/m2 gedurende 46 uur. FOLFIRI (irinotecan, 5-FU en leucovorine) als volgt toegediend op dag 1 en 15 van elke 4-weekse cyclus: • Irinotecan 180 mg/m2 IV infusie gedurende 90 minuten, • Leucovorine 400 mg/m² IV infusie gedurende 2 uur, • 5-FU 400 mg/m² IV bolusinjectie gedurende 2-4 minuten, direct na leucovorine-infusie, en • 5-FU 2400 mg/m² IV continue infusie gedurende 46 uur direct na bolus • 5-FU (dag 1 en 2, en dag 15 en 16).

Enkele ongewenste effecten die in verband zijn gebracht met de toediening van
het onderzoeksgeneesmiddel eryaspase en die tijdens de behandeling kunnen
optreden, zijn:
• Problemen bij de bloedstolling
• Koorts en lage aantallen neutrofielen (een type witte bloedcellen dat
infecties bestrijdt)
• Problemen met de alvleesklier
• Problemen met de lever
• Hoge suikerconcentraties in het bloed
• Laag kaliumgehalte en albumineconcentratie (een eiwit) in het bloed
• Hoge vetconcentraties in het bloed
• Allergische reacties
• Maagzweren (met of zonder bloeding)

Er bestaat een extra risico vanwege de inkapseling in rode bloedcellen,
namelijk het risico op een reactie als gevolg van de transfusie:
• Gevoel van warmte, ongemak, branderig gevoel in de aderen,
• Rillingen, koorts met of zonder pijn in de onderrug of op de borst,
• Plotselinge verandering van de bloeddruk (hoge of lage bloeddruk)
• Ademhalingsproblemen (moeite met ademen)
• Netelroos, huiduitslag,
• Lokaal of verspreid oedeem (zwelling),
• Misselijkheid, met of zonder braken,
• Bloedingen bij de transfusieplaats,
• Anafylactische shock (ernstige, mogelijk levensbedreigende, allergische
reactie).

Zie voor een compleet overzicht van de procedures het 'schedule of events' in
het protocol.

Veiligheidsbeoordelingen
Bij alle patiënten worden klinische en laboratoriumparameters beoordeeld om de
ziektestatus en toxiciteit te evalueren. Patiënten ondergaan
veiligheidsbeoordelingen (laboratoriumtests, lichamelijke onderzoeken, vitale
lichaamsfuncties waaronder temperatuur, hartslag en bloeddruk,
elektrocardiogrammen [ecg's; uit te voeren op dag 1 van cyclus 1 en vervolgens
op dag 1 van elke tweede cyclus daarna], en functionele statusscore) die worden
uitgevoerd op dag 1 en dag 15 van elke cyclus en aan het eind van de
behandeling.

Werkzaamheidsbeoordelingen
Tumorbeoordelingen waarvoor gebruik wordt gemaakt van thoraco-abdominale
computertomografie (CT)-/magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)-scans worden
om de 8 weken herhaald, berekend vanaf de datum van randomisatie, totdat
ziekteprogressie optreedt, of totdat ze zich terugtrekken uit het onderzoek, of
overlijden.

Farmacokinetiek, farmacodynamiek en translationeel onderzoek
Bloed- en plasmamonsters worden in de eryaspase-arm afgenomen voor
farmacokinetische (PK) (asparaginase-activiteit) en farmacodynamische analyses
en voor de evaluatie van immunogeniteit.
Bloed-/plasmamonsters voor PK en farmacodynamische beoordelingen worden
afgenomen op de volgende momenten op dag 1 en 15 van cyclus 1 en 3 van de
onderzoeksbehandeling: voorafgaand aan de toediening van eryaspase, 5-10
minuten na de infusie, 5-8 dagen na de infusie (ter beoordeling van de
onderzoeker) en op dag 15 vóór toediening.
Monsters voor de beoordeling van antilichamen tegen L-asparaginase en
neutraliserende antilichamen worden afgenomen vóór toediening op dag 1 en dag
15 van cyclus 1, op dag 1 van elke tweede cyclus daarna, na vaststelling van
ziekteprogressie en bij het bezoek aan het eind van de behandeling, zoals
gespecificeerd in het schema van bezoeken en procedures.
Er worden weefselmonsters afgenomen aan het begin van het onderzoek. Daarnaast
worden bij alle patiënten bloed-/plasmamonsters afgenomen voor biomarkeranalyse
op dag 1 en dag 15 van cyclus 1, op dag 1 van elke tweede cyclus daarna, na
vaststelling van ziekteprogressie en bij het bezoek aan het eind van de
behandeling.
Eén keer wordt tijdens het onderzoek een bloedmonster voor farmacogenetische
(PGx)-analyse verkregen, bij voorkeur tijdens de screeningsfase, voor patiënten
die instemmen met deze optionele procedure.