Primaire doelstellingenPhase III studie: Voor de patiënten met advanced stage B-cell NHL/B-AL (stage III met LDH > Nx2; alle stage IV of B-AL) onderzoeken of het toevoegen van 6 injecties rituximab aan de standaard LMB chemotherapie de EFS…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin B-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Uitgangspunten:
Rituximab (antiCD20) in combinatie met chemotherapie heeft de overleving van
volwassen patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) verlengd en is
de standaardbehandeling van B cellymfoom bij volwassen patiënten geworden. Er
is echter nog nooit een doorslaggevend klinisch onderzoek uitgevoerd naar de
werkzaamheid en veiligheid van rituximab in combinatie met chemotherapie bij de
behandeling van B cellymfoom bij kinderen. Van de resultaten van volwassenen
met B-lymfoom kan niet worden aangenomen dat ze van toepassing zijn op
kinderen, omdat er verschillen zijn in het biologische mechanisme van DLBCL bij
kinderen en omdat meer dan 75% van de gevallen van B-lymfoom bij kinderen van
het Burkitt-type is, waarbij de werkzaamheid van rituximab nooit definitief
beoordeeld is (bij volwassenen noch kinderen). Omdat de overleving zonder
voorvallen (Event-Free Survival, EFS) bij kinderen met het huidige intensieve
chemotherapieregime al hoog is en omdat rituximab een kostbaar medicijn is dat
ernstige bijwerkingen kan veroorzaken (bijvoorbeeld langdurige lymfatische B
celdepletie), is een grootschalig gerandomiseerd onderzoek noodzakelijk om te
beoordelen of rituximab waarde toevoegt aan het huidige chemotherapieregime.
Twee pilotonderzoeken met kinderen bieden voorlopig bewijs van de veiligheid en
werking van rituximab in dit ziektestadium en bieden daarmee steun voor een
dergelijk onderzoek. Bij een onderzoek van de BFM-groep
(Berlijn-Frankfurt-Münster), waarbij voorafgaand aan de chemotherapie een
enkelvoudige dosis rituximab werd toegediend, zijn tumorreacties aangetoond.
Bij een pilotonderzoek van de Children*s Oncology Group (COG) werd de
veiligheid en verdraagbaarheid onderzocht van de combinatie van rituximab met
LMB-chemotherapie. Bij het laatstgenoemde onderzoek is geen verhoogde
kortetermijntoxiciteit aangetoond. Hoewel de EFS bij zowel het LMB- als het
BFM-regime 90 procent bedraagt, bedraagt de EFS circa 84 procent in stadium III
met LDH niveau > Nx2 en in stadium IV en B-AL. Hieruit blijkt de noodzaak van
betere therapie en blijkt dat er sprake is van een populatie met een hoger
risico waarvoor het potentiële voordeel van rituximab kan worden beoordeeld.
Patiënten met primair mediastinaal grootcellig B cellymfoom (PMLBL) vormen een
tweede groep met hoog risico, waarvan bij eerdere pediatrische onderzoeken is
aangetoond dat er sprake is van een slechter resultaat. Bij volwassenen komt er
steeds meer bewijs dat rituximab bij deze ziekte voordeel oplevert, onder meer
uit een onderzoek van het National Cancer Institute (NCI) waarbij 100%
progressievrije overleving (Progression-Free Survival, PFS) is gemeld bij een
regime van rituximab en DA-EPOCH. Vanwege deze overtuigende resultaten bij
volwassenen en omdat PMLBL bij kinderen en volwassenen als dezelfde ziekte
wordt beschouwd, moet rituximab worden overwogen voor de behandeling van deze
ziekte. Hoewel het niet passend wordt geacht om patiënten te randomiseren in
een onderzoeksarm zonder rituximab, is het desondanks van belang om een regime
op basis van rituximab te beoordelen in het kader van een klinisch
fase-II-onderzoek teneinde het veiligheidsprofiel en de EFS bij kinderen te
bepalen. Hoewel PMLBL zal worden behandeld in een afzonderlijk
fase-II-onderzoek behoort deze omwille van de uitvoerbaarheid tot hetzelfde
protocol als het fase-III-onderzoek, gezien de kleine populatie en omdat alle
patiënten vormen van B-cellymfoom hebben en op vergelijkbare wijze zullen
worden behandeld en gevolgd.
Secundaire uitkomstmaten
In Phase III en phase II studies:
- complete remission (CR) rate en overall survival (OS) nagaan
- Safety in alle studie-armen nagaan: toxische dood, bijwerkingen, cardiale
toxiciteit, aantal dagen met bloedplaatjes transfusie, aantal dagen met rode
bloedcellen transfusie, rituximab infusie reacties en intensive care opname.
- Het aantal patiënten met een abnormaal laag Ig (IgM, IgA, IgG) niveau en
abnormaal laag aantal lymfocyten nagaan na 1 jaar en tot vijf jaar na einde van
de studie; de noodzaak van immunoglobuline-toedieningen en het niveau van
antilichamen na vaccinatie bestuderen na 1 jaar.
In Phase III studie:
Bestuderen van lange termijn risico*s bij het gebruik van rituximab plus
chemotherapie in vergelijking met enkel LMB chemotherapie bij kinderen en jong
volwassenen met advanced stage B-NHL/B-AL.
In Phase II studie:
Bestuderen van lange termijn risico*s van de DA-EPOCH-R therapie, meer bepaald
het cardiaal risico verbonden aan doxorubicine gegeven aan een hogere dosis dan
gebruikelijk bij kinderen, maar toegediend over 96 uren.
Aanvullend onderzoek in de fase II & III and studies:
- De mogelijk toegevoegde waarde van PET(-CT) beeldvorming bij B-cell NHL
evalueren. (Op basis van scans die gemaakt worden vanuit de
standaardbehandeling)
In de fase III studie:
- Het evalueren van de voorspellende waarde van Minimal Dissiminated Disease
(MDD) en Minimal Residual disease (MRD) in correlatie met het ziekteverloop.
- Een economische studie waarin de kosteneffectiviteitsratio tussen de 2
therapeutische armen: LMB chemotherapie met of zonder Rituximab.
- Het bestuderen van de farmacokinetiek van rituximab in combinatie met LMB
chemotherapie in een subgroep patiënten.
Achtergrond van het onderzoek
See Dutch Summary
Zie nummer 4 in het protocol pagina 21 tot 34.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen
Phase III studie:
Voor de patiënten met advanced stage B-cell NHL/B-AL (stage III met LDH > Nx2;
alle stage IV of B-AL) onderzoeken of het toevoegen van 6 injecties rituximab
aan de standaard LMB chemotherapie de EFS verbetert vergeleken met de LMB
chemotherapie alleen.
November 2015: De eerste tussentijdse analyse toonde een voordeel van rituximab
aan naast de chemotherapie. Daarom werd de randomisatie stopgezet op 20
november 2015.
Phase II studie:
Bij kinderen en adolescenten met PMLB, de doeltreffendheid van DA-EPOCH-R op
het vlak van EFS onderzoeken.
Secundaire doelstellingen
In Phase III en phase II studies:
- complete remission (CR) rate en overall survival (OS) nagaan
- Safety in alle studie-armen nagaan: toxische dood, bijwerkingen, cardiale
toxiciteit, aantal dagen met bloedplaatjes transfusie, aantal dagen met rode
bloedcellen transfusie, rituximab infusie reacties en intensive care opname.
- Het aantal patiënten met een abnormaal laag Ig (IgM, IgA, IgG) niveau en
abnormaal laag aantal lymfocyten nagaan na 1 jaar en tot vijf jaar na einde van
de studie; de noodzaak van immunoglobuline-toedieningen en het niveau van
antilichamen na vaccinatie bestuderen na 1 jaar.
In Phase III studie:
Bestuderen van lange termijn risico*s bij het gebruik van rituximab plus
chemotherapie in vergelijking met enkel LMB chemotherapie bij kinderen met
advanced stage B-NHL/B-AL.
In Phase II studie:
Bestuderen van lange termijn risico*s van de DA-EPOCH-R therapie, meer bepaald
het cardiaal risico verbonden aan doxorubicine gegeven aan een hogere dosis dan
gebruikelijk bij kinderen, maar toegediend over 96 uren.
Onderzoeksopzet
Protocol pagina 19 en 20.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Rituximab
Inschatting van belasting en risico
C.5. Risico's verbonden aan het gebruik van Rituximab
Zie rituximab label (Mabthera SmPC in Europa; USPI in de VS) voor meer
informatie over veiligheid.
C.5.1. Het risico van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Rituximab toediening kan verhogen risico op het ontwikkelen van PML. PML is een
zeldzame en vaak dodelijke
demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel die vooral van
invloed op de patiënten van wie het immuunsysteem zijn
aangetast door ziekte of medische behandelingen. Het wordt veroorzaakt door
reactivatie van het JC-virus, dat
blijft latent in maximaal 80% van de gezonde patiënten. Er zijn geen bekende
effectieve behandelingen voor PML.
Onderzoekers wordt geadviseerd om een **hoge mate van verdenking van PML te
houden bij patiënten die
rituximab therapie, met name degenen die het ontwikkelen van nieuwe
neurologische tekenen of symptomen.
Onhandigheid kan het 1ste symptoom zijn. Hemiparese is de meest voorkomende
bevinding. Afasie, dysartrie,
en hemianopia zijn ook vaak voor. Multifocale corticale schade veroorzaakt
cognitieve stoornissen in 2 / 3 van
patiënten. Sensorische, cerebellaire, en de hersenstam tekorten aanwezig kunnen
zijn. Hoofdpijn en epileptische aanvallen zijn
zeldzaam.
In het geval van suggestieve symptomen van PML, onderzoeker's moeten:
* schorten de behandeling met rituximab
* Voer herhaalde neurologische onderzoeken en aanvullende tests waaronder
MRI-en JC-virus
polymerase chain reaction (PCR)-test
De behandeling kan worden hervat pas na het sluiten van de diagnose van PML.
Elke PML of het vermoeden van PML moet worden gemeld aan de
geneesmiddelenbewaking eenheid binnen 48 uur.
C.5.2. Infusie-gerelateerde reacties
Rituximab kan leiden tot ernstige, waaronder fatale, infusiereacties. Ernstige
reacties meestal tijdens
de eerste infusie met de tijd tot de aanvang van 20-120 minuten. Incidentie van
infusie gerelateerde reacties afneemt
substantieel na volgende infusies. Rituxan-geïnduceerde infusiereacties en late
gevolgen omvatten
urticaria, hypotensie, angioedemea, hypoxie, bronchospasmen, pulmonale
infiltraten acute respiratoire
distress syndrome, myocardinfarct, ventrikelfibrilleren, cardiogene shock,
anafylactoïde reacties,
of de dood. Andere symptomen van infusiereacties zijn koorts, koude rillingen,
rillingen, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn,
irritatie van de keel, rhinitis, braken en tumor pijn.
C.5.3. Tumorlysissyndroom (TLS) in CLL
Rituximab bemiddelt de snelle lysis van goedaardige en kwaadaardige
CD20-positieve cellen. Tekenen en symptomen
(Bijv. hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acuut
nierfalen, verhoogde
LDH) in overeenstemming met tumorlysissyndroom (TLS) zijn gemeld optreden na de
eerste rituximab
infusie in patiënten met een hoge aantallen circulerende maligne lymfocyten
(CLL). Profylaxe voor TLS
moet worden overwogen voor patiënten met een risico van het ontwikkelen van
snelle tumorlysis (bijvoorbeeld patiënten met een hoge tumor
belasting of een hoog aantal circulerende maligne cellen). Deze patiënten
moeten nauwgezet worden gevolgd en
geschikte laboratorium controle uitgevoerd. Passende medische behandeling dient
te worden voorzien voor de patiënten
die de ontwikkeling van tekenen en symptomen die overeenkomen met een snelle
tumorlysis.
C.5.4. Infecties
Ernstige infecties, waaronder fatale gevallen, kunnen optreden tijdens de
behandeling met rituximab. Rituximab mag niet worden
toegediend aan patiënten met een actieve en / of ernstige infectie (bijv.
tuberculose, sepsis en opportunistische
infecties).
Gevallen van hepatitis B reactivatie zijn gemeld bij patiënten die rituximab,
waaronder plotseling optredende
hepatitis met fatale afloop. De meerderheid van deze patiënten was ook
blootgesteld aan cytotoxische chemotherapie.
Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B infectie of met een
positieve serologie zijn uitgesloten van deze studie.
Infecties gemeld voor te komen in een hogere frequentie bij NHL patiënten
behandeld met rituximab in aanvulling op
chemotherapie zijn bronchitis, herpes zoster, sinusitis en infecties van de
luchtwegen. Zeer zeldzame gevallen
van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld tijdens
post-marketing gebruik van
rituximab in NHL en CLL.
C.5.5. Cardiovasculaire
Angina pectoris of hartritmestoornissen, zoals atriale flutter en fibrilleren,
hartfalen of myocardinfarct
myocardinfarct zijn voorgekomen bij met MabThera behandelde patiënten. Daarom
dienen patiënten met een voorgeschiedenis van hart-
ziekte en / of cardiotoxische chemotherapie moeten nauwlettend worden
gecontroleerd. Omdat hypotensie kan optreden
tijdens MabThera infusie, zou moeten worden besteed aan de roerende
anti-hypertensieve middelen 12
uur voorafgaand aan de MabThera infusie.
C.5.6. Darmobstructie en perforeren
Buikpijn, darmobstructie, en perforatie, in sommige gevallen, leiden tot de
dood werden waargenomen bij
patiënten die rituximab in combinatie met chemotherapie voor DLBCL. Klachten
van buikpijn,
vooral vroeg in de loop van de behandeling, moet onmiddellijk een grondige
diagnostische evaluatie en
een passende behandeling.
C.5.7. Hematologische bijwerkingen
B-cel depletie na monotherapie blijft over het algemeen gedurende 6 maanden na
de behandeling, met herstel van 12
maanden. B-cel depletie na rituximab in combinatie met chemotherapie kan leiden
tot langere perioden van
B-cel depletie. De incidentie van neutropenie en febriele neutropenie is hoger
bij patiënten behandeld NHL
met rituximab en chemotherapie dan met chemotherapie alleen.
C.5.8. Immunisatie
Levende vaccins dienen niet te worden toegediend aan patiënten terwijl de B-cel
depletie. De respons op dood
vaccins wordt verminderd en het beschermende effect van de vaccinatie is niet
bekend.
C.5.9. Reproductieve toxiciteit
De lange-termijn effecten van rituximab zijn onbekend.
Anticonceptie is vereist tot 12 maanden na het stoppen van de behandeling met
rituximab voor vrouwen met
vruchtbare leeftijd.
Publiek
Rue Edouard Vaillant 114
Villefjuif F94805
FR
Wetenschappelijk
Rue Edouard Vaillant 114
Villefjuif F94805
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Algemene criteria
- Kinderen en adolescenten met onbehandeld advanced B-cel NHL of B-AL
- 6 maanden tot < 18 jaar op het tijdstip van getekend Informed consent
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten
akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens en na het
einde van de behandeling, gedurende twaalf maanden voor vrouwelijke patiënten
- Volledig initiële workup binnen 8 dagen vóór de start van de behandeling
- In staat om te voldoen aan geplande follow-up en aan management van toxiciteit
- Getekend Informed Consent van patiënt en/of ouders of voogd
Phase III studie
- Histologisch of cytologisch bevestigde B-cel maligniteiten, ofwel Burkitt
lymfoom, B-AL, diffuus grootcellig B-cel NHL of niet verder gespecificeerd of
onspecificeerbaar agressief rijpe B-cel NHL
- Stage III met verhoogde LDH waarden (> Nx2) of elk stage IV of B-AL
Phase II studie
- Histologisch of cytologisch bevestigde PMLBL
- PMLBL zonder CZS lokalisatie
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusie criteria
- Folliculair lymfoom, MALT en nodaal marginale zone B-cel lymfoom maken geen
deel uit van deze studie
- In de phase II studie (PMLBL) komen patiënten met CZS lokalisaties niet in
aanmerking.
- Congenitale immuundeficiënties, chromosomaal breakage syndroom, vroegere
orgaantransplantaties, eerdere maligniteiten van elk type, of gekende positieve
HIV serologie
- Bewezen zwangerschap of periode van borstvoeding
- Er zijn geen exclusie criteria op basis van orgaanfunctie
- Vroegere of huidige antikanker behandeling met uitzondering van
corticosteroïden gedurende < één week
Exclusie criteria met betrekking tot rituximab:
- Tumorcel negatief voor CD20 (de afwezigheid van een resultaat als gevolg van
technische problemen, met andere kenmerken die wijzen op BL/DLBCL, inclusief
genetische en fenotypische kenmerken, is geen exclusie criterium)
- Eerdere toedieningen van rituximab
- Ernstige actieve virale infecties, meer bepaald hepatitis B. Ernstige
infecties (sepsis, pneumonie, etc..) moeten klinisch opgevolgd worden op het
moment van randomisatie
- Hepatitis B carrier of historie van HBV of positieve serologie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-019224-31-NL |
| CCMO | NL37584.018.11 |