Een prospectieve studie naar de rol van de cerebellaire flocculus in tinnitus: de relatie met elektrofysiologische parameters en ontstekingsmediatoren.

Tinnitus is de perceptie van geluid in afwezigheid van een externe geluidsbron.
Chronische tinnitus is aanwezig in 5-15% van de populatie en beïnvloedt in 20%
van de gevallen het kwaliteit van leven op negatieve wijze. Tot op heden is er
geen goede behandeloptie beschikbaar, waardoor tinnitus leidt tot een
substantiële economische belasting voor de maatschappij. De pathofysiologie van
tinnitus blijft onzeker. Sinds kort krijgt de flocculus aandacht in het kader
van de pathofysiologie van tinnitus in ratten. Wanneer in ratten tinnitus
eenmaal is ontstaan, wordt de paraflocculus waarschijnlijk een noodzakelijke
component in het onderhouden van de conditie.
In mensen ligt de flocculus in de brughoek. Na een operatie wegens het
verwijderen van een brughoektumor heeft 61% tinnitus. De flocculus wordt
onontkoombaar gemanipuleerd tijdens retrosigmoidaire verwijdering van de tumor.
Manipulatie van de flocculus of compressie door de tumor kan de functies van de
flocculus aantasten, leidend tot tinnitus. Een retrospectieve studie bij mensen
na brughoekchirurgie toonde een positieve correlatie tussen flocculus volume en
tinnitus hevigheid. Omdat deze correlatie zowel aan de ipsi- als aan de
contralaterale zijde aanwezig was, wekt dit de suggestie dat er een relatie
tussen flocculus volume en tinnitus hevigheid in het algemeen bestaat en daarom
dat de flocculus een rol speelt in de regulatie van tinnitus.
Tijdens brughoekchirurgie is opgemerkt dat de flocculus soms stevig vast zit
aan de zenuw vestibulocochlearis. Dit kan veroorzaakt worden door inflammatie,
wat een vaak voorkomend pathofysiologisch mechanisme is waarmee twee aparte
anatomische structuren verkleefd kunnen raken. Gemiddelde
neutrofiel-tot-lymfocyt ratio was hoger in patiënten met erge tinnitus dan in
controles en er bestond een correlatie tussen TNF-alfa en tinnitus luidheid,
wat ook de aanwezigheid van inflammatie suggereert. Door het analyseren van
microglia activatie en astrocyt-aanwezigheid in de plexus choroideus en het
uitvoeren van een cytokinenanalyse is het waarschijnlijk mogelijk inflammatie
in de brughoekregio en met name inflammatie van de flocculus te kunnen
objectiveren. We hypothetiseren dat deze inflammatie leidt tot een veranderde
functie van de flocculus en dus tinnitus.
Concluderend onderzoekt dit project verschillende aspecten van
flocculusfunctie, door tinnitus karakteristieken vast te stellen, door
elektrofysiologische metingen aan de flocculus tijdens de operatie te doen en
door de mogelijkheid van inflammatie te onderzoeken.

Module 1:
Hoofddoel:
Het objectiveren van de relatie tussen tinnitus en flocculus activiteit,
gekwantificeerd door directe responsmetingen van de flocculus. Tinnitus is
gekwantificeerd door de Tinnitus Functional Index score, tinnitus toonhoogte en
tinnitus luidheid.

Secundair doel:
Het beantwoorden van de volgende vraag:
1. Is er een relatie tussen flocculus activiteit en flocculus manipulatie?

Module 2:
Hoofddoel:
Het onderzoeken van de relatie tussen tinnitus en inflammatie, gekwantificeerd
door de expressie van anti-glial fibrillary acidic protein (GFAP) als marker
voor astrocyten en anti-CD11b (OX-42) als marker voor microglia-achtige cellen
in een plexus choroideus biopsie, cytokine levels in serum en liquor en serum
inflammatie levels.

Dit onderzoeksprotocol beschrijft een prospectieve observationele studie die
plaats zal vinden in het Universitair Medisch Centrum Groningen op de afdeling
neurochirurgie. Inclusie van patiënten is gepland tussen 17 februari 2020 en 30
september 2022, of totdat het beoogde aantal inclusies is bereikt. Totale
follow-up is 6 weken. Patiënten die een operatie ondergaan voor hemifaciale
spasmen (microvasculaire decompressie) of voor een brughoektumor
(retrosigmoidale chirurgie) komen in aanmerking voor deelname aan deze studie.
Patiënten die voldoen aan de inclusie en exclusie criteria en die het informed
consent hebben getekend, worden geïncludeerd. Dit onderzoek bestaat uit twee
modules. Alle patiënten zullen een vragenlijst invullen over tinnitus, en
audiometrie en vestibulaire testen ondergaan de dag voorafgaand aan de
operatie. Zes weken na de operatie zullen patiënten opnieuw de vragenlijst
invullen. Deze zullen zij thuis ontvangen en kunnen zij terugsturen middels een
retourenvelop.

Patiënten mogen zelf kiezen aan welke module(s) ze willen deelnemen.
Module 1 en 2 zijn beiden pilot studies. In module 1 beogen we de relatie
tussen tinnitus en flocculus activiteit, gekwantificeerd door directe
responsmetingen op de flocculus, te objectiveren. In module 2 beogen we de
relatie te onderzoeken tussen tinnitus en inflammatie, gekwantificeerd door de
expressie van anti-glial fibrillary acidic protein (GFAP) als marker voor
astrocyten en anti-CD11b (OX-42) als marker voor microglia-achtige cellen in
een plexus choroideus biopsie, cytokine levels in serum en liquor en serum
inflammatie levels. In totaal zullen in zowel module 1 als module 2 20
patiënten met tinnitus en 20 patiënten zonder tinnitus geïncludeerd worden.

Patiënten hebben geen voordelen wanneer zij deelnemen aan deze studie.
Mogelijke risico*s zijn minimaal. Patiënten zullen behandeld worden volgens het
concept 'care as usual'. De belasting voor de patiënt om deel te nemen is
gemiddeld. De patiënt kan zelf kiezen aan welke modules hij/zij deelneemt.
Vestibulaire testen zijn een onderdeel van de verplichte metingen die iedere
proefpersoon zal krijgen. Patiënten zouden kortdurend misselijk of duizelig
kunnen worden. Na de testen zakt dit snel af en dit levert geen risico op voor
hun gezondheid.
In module 1 zullen elektrodes geplaatst worden op de flocculus boven op de
standaard operatie. Tijdens deze operatie zijn geen additionele manipulatie of
interventies nodig om toegang te verkrijgen tot de flocculus. Dezelfde metingen
zijn eerder al gedaan in het UMCG zonder complicaties (Kleinhuis et al., 2019).
In module 2 wordt er op de opnamedag standaard bloed geprikt. Tijdens de
operatie, na inductie van anesthesie maar voor incisie zal ook een buis bloed
afgenomen worden, indien mogelijk uit de arteriële lijn. Liquor wordt tijdens
de operatie altijd weggezogen om visualisatie tijdens de operatie te verbeteren
door middel van breinrelaxatie. De liquor die normaal wordt weggezogen zal nu
worden opgevangen en geanalyseerd worden. Daarnaast wordt aanvullend een
biopsie genomen van de plexus choroideus. De biopsie is een welbekende en
veilige diagnostische methode. Het werd vroeger ook gebruikt als behandeling
voor hydrocephalus. Er bestaat een klein risico op een bloeding. Deze bloeding
is dan goed in het zicht en zal vrijwel altijd gecoaguleerd worden. Bij de
biopsie wordt slechts 1% van het totale oppervlak van de plexus choroideus
afgenomen, waardoor er geen invloed zal zijn op de homeostase.

Gebaseerd op bovenstaande informatie, kunnen we concluderen dat dit een laag
risico studie is (volgens de NFU risico classificatie).