Bij patiënten met symptomatische gedilateerde cardiomyopathie (DCM) van New York Heart Association (NYHA) klasse II/III/IV waarbij mutaties zijn betrokken in het gen dat codeert voor het lamine AC-eiwit (LMNA):Primaire doelstelling:* Uitsluitend…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Myocardaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
* Uitsluitend patiënten met NYHA klasse II/III: Verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde in 6MWT in week 24
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
1. Uitsluitend patiënten met NYHA klasse II/III: Verandering ten opzichte van
de uitgangswaarde in 6MWT in week 4 en 24
2. Uitsluitend patiënten met NYHA klasse II/III: Verandering ten opzichte van
de uitgangswaarde in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) domeinen
fysieke beperkingen en totaalscore voor symptomen, in week 12 en 24
3. Uitsluitend patiënten met NYHA klasse II/III: Verandering ten opzichte van
de uitgangswaarden in Patient Global Impression (PGI) in week 4, 12 en 24
o Patient Global Impression of Severity (PGI-S)
o Patient Global Impression of Change (PGI-C)
4. Uitsluitend patiënten met NYHA klasse II/III: Verandering ten opzichte van
de uitgangswaarden in N terminaal pro-breinnatriuretisch peptide (NT-proBNP) in
week 12 en 24
5. HFS: gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot het eerste optreden van
elke gebeurtenis in de samenstelling van overlijden als gevolg van welke
oorzaak dan ook, of verergering hartfalen (HF-gerelateerde ziekenhuisopname of
HF-gerelateerd spoedeisende zorgbezoek).
6. Overleving zonder ziekenhuisopname (hospitalization-free survival, HFS):
Gedefinieerd als de tijd vanaf de randomisatie tot aan ziekenhuisopname voor
hartfalen (HF) of overlijden ongeacht de reden
7. Totale overleving (OS)
8. Veiligheid vastgesteld aan de hand van:
o De incidentie en ernst van ongewenste voorvallen (AE*s)
o Veranderingen in de klinische veiligheidstesten van het laboratorium en
12-afleidingen elektrocardiogrammen (ecg*s)
o Incidentie en ernst van ventriculaire of atriale aritmieën gedetecteerd met
behulp van bestaande implanteerbare cardioverter defibrillator
(ICD)/defibrillator met cardiale resynchronisatietherapie defibrillator (CRT-D)
of een andere toepasselijke apparaatuitlezing in week 12 en 24
Achtergrond van het onderzoek
Lamines zijn belangrijke eiwit onderdelen van het nucleaire lamina, die tussen
de binnenste kernmembraan en de chromatine liggen. Zij zorgen voor de structuur
van de celkern, spelen in vele verschillende nucleaire processen een rol, onder
andere de chromatine vormgeving door de kern met het cytoplasma te verbinden,
gen transcriptie en mitose. Mutaties in het gen dat voor het eiwit Lamine A/C
(LMNA) codeert veroorzaken verschillende aandoeningen, vooral bekend als
lamino-pathieën. Gedilateerde cardiomyopathie (DCM), ook bekend als
niet-ischemisch hartfalen (HF) met verlaagd ejectiefractie (HFrEF), is een van
de meer voorkomende fenotypes die met de LMNA-mutatie in verband gebracht
worden. Mutaties in het LMNA-gen zijn de tweede meest voorkomende reden voor
familiare DCM, na die in titin (TTN) (Hershberger et al 2013) en zijn
verantwoordelijk voor 8% van alle gevallen. Patiënten met LMNA- gerelateerde
DCM lijden meestal aan atrioventriculaire geleidingsstoornissen en hebben een
significant verhoogd risico op onverwacht overlijden vanwege ventriculaire
aritmie (Hershberger et al 2013).
Op dit moment bestaat er geen effectieve, ziekte specifieke behandeling voor
LMNA gerelateerde DCM. Tot heden is de behandeling beperkt tot conventionele
therapieën voor DCM (angiotensine-converterend enzym inhibitor of angiotensine
2 receptor blockers, beta blockers, aldosterone receptor antagonisten en
diuretica) welke grotendeels symptomatisch en ondersteunend zijn. Progressieve
verslechtering van de linker ventrikel (LV) functie en refractaire HF-symptomen
worden vaak met resynkronisatie therapie (bi ventricular pacing/ICD) behandelt.
Bij patiënten waar de ziekte verslechterd ondanks agressiever cardiovasculaire
(CV) behandeling moet harttransplantatie worden overwogen.
Doel van het onderzoek
Bij patiënten met symptomatische gedilateerde cardiomyopathie (DCM) van New
York Heart Association (NYHA) klasse II/III/IV waarbij mutaties zijn betrokken
in het gen dat codeert voor het lamine AC-eiwit (LMNA):
Primaire doelstelling:
* Uitsluitend patiënten met NYHA klasse II/III: Het effect evalueren van ARRY
371797 (PF-07265803) op functionele capaciteit (gemeten aan de hand van de 6
minutenlooptest [6MWT]) vergeleken met placebo
Secundaire doelstellingen:
* Uitsluitend patiënten met NYHA klasse II/III: Aanvullende maten van
effectiviteit van ARRY-371797 (PF-07265803) evalueren in vergelijking met
placebo in de gerandomiseerde periode
* De plasmafarmacokinetiek (PK) van ARRY 371797 (PF-07265803) en metabolieten
beschrijven
* De impact van ARRY-371797 (PF-07265803) evalueren op de hospitalization-free
survival (HFS) en overall survival (OS)
* De veiligheid van ARRY-371797 (PF-07265803) evalueren in vergelijking met
placebo
Onderzoeksopzet
In dit multinationale fase III-onderzoek worden de effectiviteit, veiligheid en
PK geëvalueerd na behandeling met ARRY-371797 (PF-07265803) in vergelijking met
placebo (1:1 randomisatie) bij ten minste 120 patiënten met DCM als gevolg van
LMNA-mutaties van NYHA functionele klasse II en III. Er worden ook patiënten
met NYHA functionele klasse IV (maximaal ongeveer 40) geïncludeerd (1:1
randomisatie), en deze patiënten worden beoordeeld op algehele veiligheid en
tijd van randomisatie tot HF-gerelateerde ziekenhuisopname of overlijden
ongeacht de oorzaak, naast PK en effectiviteit, indien haalbaar.
Het onderzoek zal in 2 delen worden uitgevoerd: een gerandomiseerde,
dubbelblinde behandelperiode van minimaal 24 weken, gevolgd door een periode
van open-label behandeling met ARRY 371797 (PF-07265803). Gedurende de
gerandomiseerde dubbelblinde periode blijven de patiënten, onderzoekers,
ziekenhuismedewerkers en de medewerkers van de sponsor die rechtstreeks
betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek geblindeerd voor de
toegewezen behandeling, behalve bij verplichte rapportages aan toezichthoudende
organen. De behandeling met onderzoeksmiddel die patiënten hebben gekregen
blijft geblindeerd voor patiënten tot de gegevensbank sluit, de primaire
analyse is uitgevoerd (nadat alle patiënten de mogelijkheid hebben gehad om
tenminste 24 weken gevolgd te zijn), en een grondige evaluatie van
HF-gerelateerde ziekenhuisopnames en overlijden ongeacht oorzaak is voltooid.
Hierna worden de behandelingen gedeblindeerd en mogen de patiënten die placebo
kregen beginnen met de behandeling met ARRY 371797 mits aan de
geschiktheidscriteria is voldaan. Het einde van het onderzoek is bereikt
wanneer alle patiënten in de open-label behandelperiode de mogelijkheid hebben
gehad om in de open-label periode tenminste 24 weken gevolgd te zijn of zijn
gestopt met deelname aan het onderzoek, wat zich het eerste voordoet. Patiënten
die de behandeling nog steeds volgen aan het einde van het onderzoek en die,
naar het oordeel van de onderzoeker, baat hebben bij voortzetting van de
behandeling met ARRY-371797 (PF-07265803), worden in de gelegenheid gesteld om
de behandeling met ARRY-371797 (PF-07265803) voort te zetten.
De veiligheids-, PK- en effectiviteitsgegevens worden regelmatig gecontroleerd
door een onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC). Een stuurgroep van het
onderzoek houdt toezicht en zal zorgen voor transparante uitvoering van het
onderzoek volgens het protocol. Voor het beoordelen van oorzaken voor
ziekenhuisopname is een klinische gebeurtenissen commissie (CEC) in het leven
geroepen.
Voor patiënten met NYHA klasse II/III wordt gebruikgemaakt van een centraal
laboratorium voor analyses van ecg*s, echocardiogrammen (ECHO), NT-proBNP en
veiligheidsbeoordelingen. Voor patiënten met NYHA klasse IV die niet in staat
zijn om naar het ziekenhuis te komen voor de bezoeken na het eerste bezoek
(baseline) kan gebruik worden gemaakt van lokale laboratoria.
Er wordt één formele tussentijdse effectiviteitsanalyse uitgevoerd voor
futiliteit op de 6MWT-gegevens van week 12 nadat de eerste 30 gerandomiseerde
patiënten met NYHA klasse II/III de beoordeling van week 12 hebben voltooid of
zijn gestopt met deelname aan het onderzoek vóór week 12.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen worden gerandomiseerd (1:1) voor de volgende groepen: > ARRY-371797: 400 mg BID (4 × 100 mg tabletten, BID) (800 mg totale dagelijkse dosis) > Bijbehorende placebo: 4 tabletten BID (8 tabletten per dag) De tabletten met placebo en werkzaam geneesmiddel zijn identiek qua uiterlijk gedurende de dubbelblinde behandelperiode om het onderzoek blind te houden. Als een patiënt problemen vertoont rond veiligheid of verdraagbaarheid bij 4 tabletten BID (ARRY 371797 [400 mg BID] of placebo), mag het onderzoeksmiddel worden teruggebracht naar 2 tabletten BID (ARRY 371797 [200 mg BID] of placebo), zoals beschreven in dit protocol. Als een patiënt problemen vertoont rond verdraagbaarheid bij 2 tabletten BID (ARRY 371797 [200 mg BID] of placebo), mag het onderzoeksmiddel verder worden teruggebracht naar 1 tablet BID (ARRY 371797 [100 mg BID] of placebo), zoals beschreven in dit protocol. Als het onderzoeksmiddel bij geen enkele dosissterkte wordt verdragen, wordt de behandeling definitief stopgezet voor die patiënt
Inschatting van belasting en risico
Meer dan 500 volwassenen, zowel gezonde proefpersonen als patiënten, hebben het
onderzoeksgeneesmiddel (ARRY-371797 (PF-07265803)) ingenomen. Bijwerkingen die
optraden in onderzoeken waarbij patiënten (meer dan 300) ten minste 1 dosis
ARRY-371797 (PF-07265803) (het onderzoeksgeneesmiddel) hadden gekregen, en
waarvan werd aangenomen dat ze verband hielden met ARRY-371797 (PF-07265803),
zijn:
Vaakst voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 10% van de gebruikers):
* Mondontsteking die gepaard kan gaan met zweervorming in de mondslijmvliezen.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen (optredend bij 1 tot 20% van de
gebruikers):
* Hoofdpijn
* Misselijkheid
* Braken
* Diaree
* Verhoogd phosphokinase
Placebo
Als de patient placebo krijgt, bestaat de mogelijkheid dat symptomen van
zijn/haar ziekte terugkomt of erger word.
Bloedmonsters: De risico*s van bloedafname zijn onder meer flauwvallen, pijn
en/of blauwe plekken. In zeldzame gevallen kan er sprake zijn van een klein
bloedstolsel of een infectie op de plaats van de naaldprik.
Echocardiogram: Er is in zeldzame gevallen (1-2%) melding gemaakt van
voorbijgaande hoofdpijn, rugpijn, opvliegers of misselijkheid en in zeer
zeldzame gevallen (1 op 10.000) van ernstige allergische reacties.
Elektrocardiogram: Er zullen elektrodes op de patient zijn borstkas, armen en
benen worden aangebracht. Er kan wat haar worden weggeschoren zodat de
elektrodes aan uw huid blijven plakken. De elektrodes zijn bevestigd aan draden
die op het ecg-apparaat zijn aangesloten. Tijdens de test zal de patient stil
moeten liggen terwijl het apparaat de activiteit van het hart registreert. De
patient mag niet praten tijdens de test.
6-minuten-looptest: De patient kan last krijgen van symptomen zoals
vermoeidheid, kortademigheid, beenkrampen, pijn in de borstkas, zweten of
andere symptomen in verband met deze oefening.
Publiek
Walnut Street 3200
Boulder CO80301
NL
Wetenschappelijk
Walnut Street 3200
Boulder CO80301
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Dient een toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren voor het begin
van studiegerelateerde procedures. Patiënten onder voogdij of gedeeltelijke
voogdij zullen geschikt zijn tenzij lokale wetgeving of lokale/centrale
ethische commissies dit verbieden.
* Leeftijd * 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
* .Patiënten met symptomatische DCM in verband met LMNA klasse II/III/ of
klasse IV gedefinieerd als:
o Positief voor pathogene, waarschijnlijk pathogene of VUS mutatie van het
LMNA-gen zoals bepaald door een geaccrediteerd klinisch laboratorium
o NYHA functionele klasse II of III dat stabiel is voor minstens 3 maanden.
o Bewijs van hartfunctiestoornis vastgesteld door LVEF*50%
* De patiënt heeft een implanteerbare cardioverter-defibrillator / cardiale
resynchronisatietherapie-defibrillator (ICD / CRT-D). ICD geïmplanteerd ten
minste 4 weken vóór aanvang van de studiebehandeling of CRT-D gestart ten
minste 6 maanden vóór aanvang van de studie-interventie en defibrilatiefunctie
geactiveerd ten minste 4 weken vóór aanvang van de studie-interventie.
Apparaten moeten geactiveerde stimulatiemogelijkheden hebben of er moet een
aparte pacemaker aanwezig zijn.
* NYHA functionele klasse II of III moeten een objectieve functionele
insufficiëntie kunnen aangetonen door afname in 6MWT;
* Stabiele therapie (geneesmiddel of hulpmiddel) die overeenkomt met de
richtlijnen van de American Heart Association (AHA) / American College of
Cardiology (ACC) of European Society of Cardiology (ESC)
* Patienten moeten aanvaardbare hematologische lever- en
nierlaboratoriumwaarden hebben zoals gespecificeerdbinnen 35 dagen voor dag 1
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Aanwezigheid van andere vorm(en) van cardiomyopathie die bijdraagt aan HF
(bijv. inflammatoire of infiltratieve cardiomyopathie) of klinisch significante
anatomische hartafwijking (bijv. aneurysma van linkerventrikel), klinisch
significante ziekte van de kransslagaders (bijv. revascularisatie van de
kransslagaders, inspanningsangina), niet gecorrigeerde, hemodynamisch
significante (d.w.z. matig-ernstig) primaire structurele vaatziekte niet als
gevolg van HR, naar het oordeel van de onderzoeker
* Op dit moment langdurige niervervangende therapie (bijv. hemodialyse of
peritoneale dialyse) krijgen of worden beschouwd als hoog risico hebbend op het
moeten beginnen met langdurige niervervangende therapie binnen 6 maanden.
* Behandeling met onderzoeksmiddel(en) voor HF binnen 35 dagen vóór dag 1.
* Maligniteit die actief is of is vastgesteld in de 3 jaar voorafgaand aan de
screening, met uitzondering van operatief curatief gereseceerde in situ
maligniteiten of operatief genezen vroegtijdige borstkanker, prostaatkanker,
huidkanker (basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom) schildklierkanker of
baarmoederhalskanker, of, met voorafgaande review van de medical monitor,
andere in een vroeg stadium chirurgisch curatief weggenomen maligniteiten met
een verwacht recidief percentage na 2 jaar van minder dan 20%.
* Een niet-cardiale aandoening die de levensduur verkort tot < 1 jaar.
* Serumpositief getest op hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-viremie
of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij screening.
* Zwanger of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn om zwanger te
worden gedurende de studieduur
* Patiënten met een onderliggende aandoening die de mogelijkheid om de 6MWT te
doen kunnen beïnvloeden, die de veranderingen in cardiovasculaire functie
weergeeft, zoals: een orthopedische aandoening die de mogelijkheid om te lopen
beperkt (bv. ernstige arthritis), significante musculoskeletale pathologie,
significante COPD die de inspanningstolerantie beperkt of een andere aandoening
die volgens de onderzoeker de prestatie van de patiënt bij de 6MWT significant
beperkt, en onafhankelijk is van de patients cardiomyopathie.
* Gedocumenteerde overgevoeligheid/allergie of klinisch significante
intolerantie voor een bestanddeel van het geneesmiddelproduct.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-004310-25-NL |
| CCMO | NL65694.100.18 |