Behandeling van Osteogenesis Imperfecta met Parathyroid hormoon en Zoledroninezuur.

Osteogenesis imperfecta (OI) is een erfelijke skeletaandoening met een
prevalentie van ongeveer 11 op 100.000 die wordt gekenmerkt door een verhoog
risico op fragiliteitsfracturen (1). Deze aandoening wordt in de meeste
gevallen veroorzaakt door mutaties van het COLIA1- of COL1A2-gen, wat leidt tot
de productie van collageen dat abnormaal is of in mindere mate aanwezig is,
hoewel in de afgelopen jaren mutaties in verschillende andere genen zijn
geïdentificeerd die kunnen leiden tot hetzelfde klinische fenotype (2).

Het risico op fracturen bij OI ligt in orde van grootte op zijn minst boven dat
van patiënten met osteoporose. Getroffen personen lopen gedurende hun hele
leven een verhoogd risico op fragiliteitsfracturen maar de periodes waarin men
het hoogste risico loopt zijn de kinderjaren en boven de 50 jaar (3). Hoewel
getroffen personen tijdens hun leven tientallen of honderden fracturen kunnen
oplopen (2-4) is er relatief weinig informatie beschikbaar over het aantal
breuken in prospectieve onderzoeken. Uit onderzoek onder volwassen patiënten
met OI dat recentelijk is uitgevoerd in samenwerking met de Brittle Bone
Society is gebleken dat 79% van de patiënten in de 5 voorgaande jaren een
fractuur heeft gehad, wat gelijk staat aan een jaarlijkse breukratio van zo'n
16%. Dit is in lijn met gegevens van gerandomiseerde en observationele
onderzoeken, waarin gemiddeld een jaarlijkse breukratio van 17% wordt gemeld
(4-9).

De botmineraaldichtheid (BMD) varieert bij patiënten met OI (10) en het
verhoogde risico op breuken wordt zelfs waargenomen bij een normale BMD of
osteopenie (3; 4). Uit een cohortonderzoek in Noorwegen werd echter waargenomen
dat voor patiënten met BMD-waarden in het osteoporotische bereik (T-score
<-2,5) het aantal breuken driemaal hoger lag dan bij patiënten met een normale
BMD of osteopenie (4). Dit is een belangrijke waarneming, omdat dit
proof-of-concept levert dat strategieën die zich richten op het verhogen van de
botmassa de fractuurratio bij OI kunnen verminderen.

Bisfosfonaten worden vaak voorgeschreven aan patiënten met OI met als doel het
voorkómen van fracturen, maar het bewijs voor de effectiviteit hiervan is
minimaal. In eerdere Cochrane-beoordelingen en een meta-analyse van onderzoeken
m.b.t. OI is geconcludeerd dat, hoewel bisfosfonaten de BMD bij zowel kinderen
als volwassenen consistent verhoogden, de effecten op het risico op fracturen
onzeker zijn (11-13). Het blijft onduidelijk waarom de verhoging in BMD die het
resultaat is van behandeling met bisfosfonaat nooit gekoppeld is aan een
consistente afname van het aantal fracturen. Eén verklaring hiervoor kan echter
zijn dat de verhoging in BMD die optreedt bij bisfosfonaten voornamelijk
veroorzaakt wordt door een verhoogde mineralisatie van het bot en niet door een
verhoging van de hoeveelheid botweefsel (14).

Recentelijk is een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd met
het anabole botmiddel teriparatide (TPTD) bij volwassenen met OK met
bemoedigende resultaten (9). Niet alleen nam door de TPTD de hoeveelheid BMD
toe in vergelijking met het placebo, maar de kans op fracturen nam af in de
actieve behandelgroep; dit was echter geen significante afname (0,73%; 95% CI
0,28-1,90). In dit onderzoek was de opvolgingsduur echter kort en werd niet
actief onderzocht op een afname van het risico op fracturen. Een ander
observationeel onderzoek van TPTD liet ook bemoedigende resultaten zien bij
patiënten met OI die eerder werden behandeld met bisfosfonaten; hierbij werden
echter geen fractuurgegevens vastgelegd (5).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-519705-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel zal zijn om te onderzoeken of een behandeling van twee jaar
met TPTD, gevolgd door antiresorptiebehandeling met een enkele infusie van ZA
bij volwassenen met OI leidt tot een afname van het aantal patiënten dat een
fractuur oploopt in vergelijking met patiënten die standaard zorg ontvangen.

Dit is een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met open opzet.
Na geïnformeerde toestemming worden volwassen patiënten met een klinische
diagnose van OI worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor
behandeling met TPTD gedurende 2 jaar, gevolgd door een infusie ZA met
opvolging voor nog eens 2-3 jaar of om gedurende de looptijd van het onderzoek
de standaard zorg te ontvangen. De standaard zorg kan bestaan uit geen actieve
behandeling of bisfosfonaten. De behandelstrategie in de groep voor standaard
zorg wordt overgelaten aan de normale zorgverlener van de patiënten.

Het onderzoek bestaat uit vier geplande onderzoeken over een periode van 4-5
jaar.

De duur van de opvolging wordt bepaald door de ratio waarin zich fracturen
voordoen bij de gehele onderzoekspopulatie. Er wordt verwacht dat de duur van
de opvolging voor individuele patiënten tussen de 4 en de 5 jaar zal liggen.

Baseline: Bij het baseline-/screeningsbezoek krijgen de patiënten informatie
over het onderzoek en worden ze uitgenodigd deel te nemen door hun
geïnformeerde toestemming op papier in te leveren. Er volgt een kort
lichamelijk onderzoek in combinatie met een anamnese en vastlegging van het
huidige medicatieregime. Er worden veiligheidsmonsters van bloed afgenomen om
te waarborgen dat er geen contra-indicaties voor de behandeling bestaan en er
wordt ook bloed afgenomen voor genetische analyse en beoordeling van
gespecialiseerde biochemische markers voor bot-turnover. Deelnemers ondergaan
een DEXA-scan (dual energy x-ray absorptiometry) en er worden röntgenfoto's van
de ruggengraat gemaakt alsmede een speciale röntgenfoto van de pols, ook een
HRpQCT- (high resolution quantitative computed tomography-) scan. De deelnemers
vullen de vragenlijsten in om de botpijn, hun kwaliteit van leven en
functionele toestand te beoordelen. Na het afronden van deze onderzoeken worden
patiënten gerandomiseerd in een van de behandelgroepen.

Deelnemers in de TPTD-groep krijgen injectiespuiten mee met de behandeling en
worden getraind in het gebruik hiervan. De deelnemer zal de behandeling elke
dag zelf injecteren gedurende maximaal twee jaar.

Bezoek bij 12 maanden
De bloedonderzoeken voor veiligheid en onderzoek worden herhaald, gecombineerd
met de vragenlijst voor de deelnemer en de HRpQCT-scan.

Bezoek bij 24 maanden
De bloedonderzoeken voor veiligheid en onderzoek worden herhaald, gecombineerd
met de vragenlijst voor de deelnemer, de HRpQCT-scan en een DEXA-scan.

Bezoek bij einde onderzoek
De bloedonderzoeken voor veiligheid en onderzoek worden herhaald, gecombineerd
met de vragenlijst voor de deelnemer, de HRpQCT-scan, DEXA-scan en een
röntgenfoto van de ruggengraat. Voor deelnemers die het eind bereiken van de
toedieningsperiode van 24 maanden voor de TPTD wordt de infusie van ZA
ingepland.

Elke 6 maanden dat het onderzoek duurt, worden alle deelnemers gebeld door het
onderzoeksteam om te controleren of er bijwerkingen zijn en of er sprake is van
fracturen.

Deelnemers in de actieve behandelgroep zal ook worden gevraagd om regelmatige
(ongeveer elke 4 maanden) langs te komen in de behandelperiode om een nieuwe
voorraad TPTD op te halen en gebruikte pennen te retourneren.

24 maanden teriparatide, gevolgd door een enkele infusie van zoledronaat.

- 4 vragenlijsten voor deelnemers
- 4 sets bloedmonsters (veiligheidsmonsters en onderzoeksmonsters)
- 3 DEXA-scans
- 2 röntgenfoto's van de ruggengraat
- 4 HRpQCT-scans
- Dagelijkse injecties met TPTD gedurende 24 maanden bij randomisatie naar
actieve behandelgroep
- Enkele infusie zoledronaat bij randomisatie naar actieve behandelgroep
- Dagelijks invullen van een peninjectiedagboek gedurende 24 maanden bij
randomisatie naar actieve behandelgroep
- Invullen van een gebeurtenissendagboek door alle deelnemers gedurende het
volledige onderzoek