Fase lPrimaire doelstelling- Definiëren van de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van de selumetinib / dexamethasoncombinatie bij volwassen en pediatrische patiënten met recidiverende / refractaire RAS-pathway gemuteerde ALLSecundaire doelstellingen-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase l
Primaire eindpunten:
- De selectie van RP2D op basis van dubbele primaire maten van dosisbeperkende
toxiciteiten (DLT) en PK (ΔAUC)
Fase II
Primaire eindpunten:
- Responspercentage
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten Fase 1:
- Toxiciteit evaluatie; PK-variabelen van selumetinib in combinatie met
dexamethason; reactie op de behandeling
Secundaire eindpunten Fase 2:
- Toxiciteit evaluatie; PK-variabelen van selumetinib in combinatie met
dexamethason; verschil in PK van selumetinib als monotherapie en in combinatie
met dexamethason
Fase I / II
Eindtermen van onderzoek (tertiair)
- Verkennende PD-biomarkerstudies, als klinische responsen worden waargenomen
Achtergrond van het onderzoek
Acute lymfoblastische leukemie (ALL) is de meest voorkomende kanker bij
kinderen, met een incidentie in het VK van 2,8-6 per jaar per 100.000 inwoners
voor kinderen tussen 0-9 jaar en een incidentie van 0,9-2,1 voor de
leeftijdsgroep van 10-19 jaar . Hoewel het totale genezingspercentage voor
nieuw gediagnosticeerde kinderen ALL bijna de 90% nadert, hebben kinderen met
een recidief ALL (rALL) nog steeds een slechte prognose, met gerapporteerde
event-vrije overlevingspercentages van 30-50% blijft rALL dan ook een frequente
doodsoorzaak. Bij volwassenen ligt de frequentie van ALL significant lager. Met
in het VK een incidentie van 0,5-1 per 100.000 inwoners in de
leeftijdscategorie 20-40 jaar oplopend tot 1-2 per 100.000 bij inwoners ouder
dan 70 jaar. ALL op volwassen leeftijd blijkt een grotere uitdaging te zijn om
te behandelen in vergelijking met ALL voor kinderen. De oorzaak hierin ligt dat
de ziekte resistenter is tegen chemotherapie, en patiënten een verminderde
behandelingstolerantie hebben. Dit uit zich vooral bij ouderen. Slechts 40-50%
van de patiënten jonger dan 60 jaar zal 5 jaar overleven en de algehele
overleving bij oudere patiënten is aanzienlijk slechter. De totale overleving
voor volwassenen bij volwassenen is minder dan 10% indien alleen behandeld met
chemotherapie en ongeveer 20% als patiënten een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT) kunnen ondergaan.
Vooruitgang in kennis over de biologie van kanker heeft belangrijke trajecten
geïdentificeerd zoals de signaleringscascade van RAS / RAF / MEK / ERK. Dit
traject heeft een centrale rol bij het omzetten van signalen van het
celoppervlak naar intracellulaire doelwitten en er is aangetoond dat het
activerende somatische mutaties herbergt bij een groot deel van de patiënten
met nieuw gediagnosticeerde en recidiverende ALL. Patiënten met recidiverende
ALL-dragende RAS-pathway activerende mutaties (KRAS, NRAS, FLT3 en PTPN11)
omvatten 38% van alle recidiverende patiënten. Deze groep patiënten zijn
geassocieerd met hoog-risico kenmerken (lagere incidentie van gunstige
cytogenetica, ETV6-RUNX1, vroege recidivering/ recidivering tijdens
behandeling, CZS betrokkenheid bij recidief).
Selumetinib is een krachtige en selectieve allosterische MEK1/2-remmer die voor
een aantal kankers is onderzocht in Fase II/III klinische onderzoeken,
waaronder BRAF-mutatie-positief melanoom, metastatisch uveal-melanoom, pancreas
kanker, colorectaal kanker, KRAS-mutatie-positief NSCLC. Het heeft een gunstig
toxiciteitsprofiel (vaak voorkomende bijwerkingen: diarree, misselijkheid /
braken, huiduitslag, zwelling van gezicht / ledematen) en antitumoractiviteit
bij monotherapie is aangetoond. Bij sommige kankers binnen de volwassen
populatie zoals geavanceerde niet-kleincellige longkanker heeft het echter een
grotere werkzaamheid in combinatie met bijvoorbeeld docetaxel.
Follow-up van de Irving-data heeft een zeer sterke synergie laten zien tussen
selumetinib en het synthetische glucocorticoïd dexamethason, zowel in vitro als
in een orthotoop primagraft-muismodel. Glucocorticosteroïden (GC), zoals
dexamethason, zijn belangrijke agenten in de behandeling van alle lymfoïde
maligniteiten vanwege hun vermogen om apoptose te induceren bij ontwikkelende
lymfocyten, de inductie van proapoptotische BIM is de sleutel tot dit effect.
BIM wordt geïnactiveerd door ERK-fosforylering en benchmark-MEK-remmers hebben
in vitro aangetoonde synergie met GC in ALL cellijnmodellen. Met behulp van
gemuteerde ALL cellijnen en primagraftcellen die gevoelig zijn voor selumetinib
en zeer resistent zijn tegen GC (GI50> 10 µM), heeft de Irving-groep, in vitro,
zeer sterke synergie met deze geneesmiddelen aangetoond, met een
combinatie-index <0,1 en een overeenkomstige verbetering van BIM inductie, wat
suggereert dat gezamenlijke blootstelling zeer effectief kan zijn voor de
behandeling van RAS-pathway geactiveerde ALL.
De synergie die in vitro is waargenomen met selumetinib en dexamethason is
bevestigd in een orthotopisch muismodel met drie verschillende RAS pathway
gemuteerde ALL primagrafts, inclusief recidief KRAS gemuteerde primair
afgeleide cellen. Gewichtsverlies werd waargenomen bij muizen waaraan
dexamethason was toegediend. Dit resulteerde in een afname van de ideale dosis
van 1 mg / kg tweemaal daags (BD) tot 0,25 mg / kg eenmaal daags (QD). Er was
geen extra gewichtsverlies waargenomen met de combinatie van geneesmiddelen.
Geassocieerde farmacodynamische experimenten bevestigen het werkingsmechanisme
van beide geneesmiddelen en de versterking van BIM-inductie met de
geneesmiddelcombinatie.
Preklinische evaluatie van selumetinib heeft in vitro een differentiële
gevoeligheid aangetoond in RAS-pathway gemuteerde primaire ALL-cellen in
vergelijking met veldstam cellen. Dit werd in vivo met behulp van een
xenograft-model weerspiegeld. Dit is een orthotopisch systeem waarin NOD
SCID-gamma-nulmuizen zijn geënt met primair verkregen (prima- traft) ALL-cellen
die de menselijke ziekte recapituleert. De met selumetinib behandelde muizen
die waren geënt met RAS-pathway gemuteerde primagraft-ALL-cellen vertoonden
significant verlaagde niveaus van perifere, milt en CNS ALL in vergelijking met
dieren die werden behandeld met de drager controle. Er werd met name geen
activiteit waargenomen met RAS veldstam primagraft-cellen.
Bovendien vertoonden dieren die waren geënt met RAS-mutante cellen en behandeld
met de drager controle een uitgebreide CZS-ziekte tijdens postmortaal
onderzoek, terwijl bij dieren die met selumetinib werden behandeld, deze
aanzienlijk waren verminderd.
De farmacodynamische analyses na selumetinib-dosering in vivo toonden een
opheffing van het p-ERK-signaal dat remming van ERK aangeeft en inductie van
apoptose met een verhoogd signaal voor BIM en gesplitst PARP.
Doel van het onderzoek
Fase l
Primaire doelstelling
- Definiëren van de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van de selumetinib /
dexamethasoncombinatie bij volwassen en pediatrische patiënten met
recidiverende / refractaire RAS-pathway gemuteerde ALL
Secundaire doelstellingen
- het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en de farmacokinetiek te
analyseren (PK)
Fase II
Primaire doelstelling
- Om de voorlopige anti-leukemische activiteit van de combinatie te beoordelen
bij recidiverende / refractaire RAS-pathway gemuteerde ALL-patiënten.
Secundaire doelstellingen
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren en de PK te analyseren
Onderzoeksopzet
Een internationaal, twee fasen, twee-groepen-design voor het vinden van een
dosis. Dit is inclusief pediatrische en volwassen patiënten:
fase I voor het vinden van de dosis; fase II voor dosisuitbreiding.
Groep P includeert patiënten jonger dan 18 jaar en Groep A includeert patiënten
van 18 jaar of ouder.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen selumetinib krijgen op cyclus 1 dag 1 en vervolgens continu vanaf cyclus 1 dag 4, gecombineerd met dexamethason, dat toegediend wordt. als een gepulseerde dosis op dag 2-4, 8-11, 15-18 en 22-25 tijdens cyclus 1. De gepulseerde dosis voor dexamethason zal doorgaan op dag 1-4 tijdens cyclus twee en vervolgens op dag 1-5 voor elke volgende cyclus. Doseringsniveaus voor elk cohort zullen tijdens fase I worden bepaald met behulp van een statistisch model, observatie van dosisbeperkende toxiciteiten en farmacokinetische analyse. Bij fase II-patiënten zal de aanbevolen fase II-dosering worden toegediend, Dit wordt bepaald met behulp van hetzelfde schema uit het fase I-deel van de studie.
Inschatting van belasting en risico
ALL is de meest voorkomende maligniteit op de kinderleeftijd. Hoewel de
meerderheid van de kinderen met nieuw gediagnosticeerde ALL een volledige
remissie zal bereiken, zal ongeveer 20% recidiveren. De remissiepercentages van
recidiverend ALL zijn minder dan de percentages voor nieuw gediagnosticeerde
ALL, wat de noodzaak aantoont voor nieuwe middelen om de uitkomsten te
verbeteren voor patiënten met een recidiverende ziekte.
De huidige standaard van therapie voor ALL omvat dexamethason. De toevoeging
van een MEK-remmer bij patiënten met een RAS pathway mutatie zou de klinische
respons verder kunnen versterken door een werkingsmechanisme dat verschilt van
de huidige chemotherapie.
Het veiligheidsprofiel van selumetinib bij kinderen en volwassenen voor
verschillende indicatoren lijkt mild en omvat huiduitslag, diarree, ziek of moe
voelen, opgezwollen ledematen en gezicht. Een volledig overzicht van de
schadelijke effecten is te vinden in de onderzoekersbrochure (IB).
Publiek
Edgbaston -
Birmingham B152TT
GB
Wetenschappelijk
Edgbaston -
Birmingham B152TT
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Morfologisch bewezen recidief/refractair (M2 of M3 beenmerg, >= 1ste recidief
voor volwassenen, >=2e terugval bij pediatrische groep - zie bijlage 5) of
progressieve B-cel precursor of T-acute lymfoblastische leukemie (ALL) met
aangetoonde RAS-pathway-activerende mutaties (NRAS , KRAS, FLT3, PTPN11, cCBL,
NF1, BRAF, IKZF2, IKZF3, IL7Ra of JAK1) geïdentificeerd tijdens het
screeningsproces.
• Patiënten met B-celprecursoren moeten:
o CAR-T-celtherapie hebben gekregen, of
o Wachten op CAR -T celtherapie, of
o Niet in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie
• Groep P (pediatrisch): <18 jaar; Groep A (volwassenen): >=18 jaar oud
• Adequate nierfunctie:
o Groep A: Serumcreatinine <1,5 x bovenlimiet van normaal (ULN)
o Groep P als volgt:
* <= 5 jaar: Serumcreatinine <0,8 mg / dL of 70 µmol / L
*> 5 jaar maar <= 10 jaar: Serumcreatinine <1 mg / dL of 88 µmol / L
*> 10 jaar maar <= 15 jaar: Serumcreatinine <1,2 mg / dL of 106 µmol / L
*> 15 jaar: Serumcreatinine <1,5 mg / dL of 132 µmol / L
• De patiënt kan selumetinib-capsules heel doorslikken
• Prestatiestatus (PS): Groep A - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
(bijlage 6); Groep P - Lansky-speelschaal >= 60% (bijlage 7) of Karnofsky-schaal
>= 60% (bijlage 8)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie sectie 7.9.1 voor de definitie) moeten
een negatieve zwangerschapstest uitslag hebben
• Patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met vrouwelijke
partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen geschikte
anticonceptie te gebruiken (zie sectie 7.9.1 voor de definitie) tijdens
deelname aan de studie.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Afwezigheid van psychologische, familiale, sociologische of geografische
factoren die de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema mogelijk
belemmeren; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken voordat ze
in de studie worden geregistreerd
• Patiënten die recidiveren of progressie vertonen na HSCT moeten ten minste op
dag +100 zijn, zonder tekenen van Graft-versus-Host-ziekte en geen gebruik
maken van immunosuppressieve therapie gedurende ten minste één week.
• Patiënten die recidiveren of progressief zijn na CAR T-celtherapie dienen ten
minste 4 weken na infusie van CAR T-cellen te zijn.
• Patiënten moeten een lichaamsoppervlak (BSA) >= 0,55 m2 hebben.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• ALL zonder de aanwezigheid van mutaties die RAS-pathway activeren
• Rijpe B-celleukemie en Philadelphia-positieve ALL
• Voorafgaande blootstelling aan MEK-, RAS- of RAF-remmers
• Elke niet-opgeloste toxiciteit >= CTCAE graad 2 van eerdere
antikankertherapie, behalve alopecia
• Hartaandoeningen als volgt:
Groep A en P
o Voorgaande of huidige cardiomyopathie, inclusief maar niet beperkt tot het
volgende:
* Bekende hypertrofische cardiomyopathie
* Bekende aritmogene rechter ventrikel-cardiomyopathie
o Zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden, eerdere matige of ernstige
beschadiging van de systolische functie van de linkerventrikel (LVEF <45% op
ECHO in Groep A; SF <29% in Groep P maar met uitzondering van tijdelijke
stoornissen als gevolg van bijv. anemie / sepsis of resultaten waarbij gedacht
wordt dat dit geen **ware weerspiegeling is van de hartfunctie)
o Ernstige hartklepaandoening
o Ernstige congentiële hartziekte
o Ongecontroleerde hypertensie:
* Groep A: BP >= 150/95 mmHg ondanks medische therapie
* Groep P: BP >=95ste percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht (zie
Bloeddruk per leeftijd- en lengte-percentielijsten in bijlage 8 en 9)
groep A
o (LVEF) onder de ondergrens van normaal (LLN) of <55% gemeten met ECHO
o Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de proefregistratie
o Ongecontroleerde Angina - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks
medische therapie (bijlage 11)
o Symptomatisch hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV,
eerdere of huidige cardiomyopathie of ernstige hartklepaandoening (bijlage12)
o Atriale fibrillatie met een ventriculaire frequentie> 100 bpm op het
elektrocardiogram (ECG) in rust
o QTcF> 450ms bij mannelijke patiënten of >=460ms bij vrouwelijke patiënten, of
andere factoren die het risico op QT-verlenging verhogen
Groep P
o SF <29%
o Atriale fibrillatie met een ventriculaire frequentie> 130 bpm op het
elektrocardiogram (ECG) in rust
o QTcF> 450ms bij patiënten <12 jaar of >=460ms bij patiënten >=12 maar <18 jaar
• Oogheelkundige aandoeningen, als hieronder:
o Huidige of vroegere geschiedenis van retina pigmentepitheelloslating (RPED) /
centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie
o Intraoculaire druk (IOP)> 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP)
* Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor selumetinib, dexamethason of
combinatiegeneesmiddelen of een excipiëns van deze geneesmiddelen, of
voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met
een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling aan selumetinib
• Het ontvangen of krijgen van een IMP of andere systemische
antikankerbehandeling (exclusief dexamethason, prednisolon of hydroxycarbamide)
binnen 4 weken (6 weken voor nitrosurea, mitomycine en suramine) voorafgaand
aan de studieregistratie, of binnen een periode waarin het IMP of systemische
behandeling tegen kanker niet uit het lichaam is verwijderd (bijvoorbeeld een
periode van 5'-halfwaardetijden), afhankelijk van wat de onderzoeker als het
meest geschikt bevind.
• Het hebben ondergaan van een recente grote operatie binnen 4 weken
voorafgaand aan de studieregistratie, met uitzondering van de plaatsing van
vasculaire toegang op chirurgisch gebied
• Radiotherapie hebben gekregen binnen 4 weken vóór registratie van de
studie, of een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 7 dagen na de eerste
dosis van de onderzoeksbehandeling
• Laboratoriumwaarden zoals hieronder vermeld (SI-eenheden):
o Serumbilirubine> 1,5 x ULN (tenzij vanwege het Gilbert-syndroom)
• Bewijs hebben van enige andere significante klinische stoornis of
laboratoriumbevinding die, naar de mening van de onderzoeker, het onwenselijk
maakt voor de patiënt om aan de studie deel te nemen.
• Bij enig bewijs voor een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte
(bijvoorbeeld onstabiele of niet-gecompenseerde respiratoire, hart-, lever- of
nieraandoening, actieve infectie (met inbegrip van hepatitis B, hepatitis C,
HIV), actieve bloedingsdiathese of niertransplantatie)
• Het hebben van refractaire misselijkheid en braken, chronische
gastro-intestinale aandoeningen (bijvoorbeeld inflammatoire darmaandoeningen),
of significante darmresectie die de absorptie / biologische beschikbaarheid van
de oraal toegediende studiemedicatie nadelig zou beïnvloeden
• Elke andere actieve maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, het
vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien zou beperken
*
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-003904-29-NL |
| ISRCTN | ISRCTN92323261 |
| CCMO | NL64779.041.19 |