De primaire doelstelling is:* Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van 6 weken behandeling met RO7020531 dat oraal wordt toegediend bij virologisch onderdrukte patiënten met chronische hepatitis B (CHB).De secundaire doelstellingen zijn…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
VEILIGHEIDSUITKOMSTMATEN
* Incidentie en ernst van ongewenste voorvallen (adverse events, AE's)
* Incidentie van laboratoriumafwijkingen op basis van testuitslagen m.b.t.
hematologie, klinische chemie (inclusief leverfunctietests), stolling en
urineanalyse.
* Incidentie van afwijkingen in vitale functies (bloeddruk, polsfrequentie,
ademhalingsfrequentie en lichaamstemperatuur) of ecg (PR [PQ], QRS, QT, QTcF).
Er zal een gedetailleerde medische voorgeschiedenis worden opgenomen en een
lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd op de tijdstippen die in het SvB zijn
aangegeven. De lengte zal alleen worden genoteerd bij screening.
AE*s en begeleidende medicatie zullen gedurende het gehele onderzoek (screening
tot en met opvolging) worden gecontroleerd zoals aangegeven in het richtsnoer
van de International Conference on Harmonization (ICH).
Gedurende het gehele onderzoek naar CHB-patiënten (deel 2) zal controle op
opflakkeringen van leverziekte plaatsvinden.
FARMACOKINETISCHE UITKOMSTMATEN
* Er zal samenvattende beschrijvende statistiek worden berekend van
PK-parameters in plasma voor RO7020531, de belangrijkste actieve metaboliet
RO7011785 en verdere metabolieten waaronder RO7018822 en RO7033805. Deze
parameters zijn Cmax, Tmax, AUCinf, AUClast en t1/2 en worden per dosiscohort
gepresenteerd, inclusief gemiddelde, standaardafwijking (SD),
variatiecoëfficiënt (CV), medianen en bereiken.
* De totale hoeveelheid van RO7020531, de belangrijkste actieve metaboliet
RO7011785 en verdere metabolieten, waaronder RO7018822 en RO7033805, in urine
gedurende een periode van 24 uur zullen worden berekend en in tabellen en
lijsten worden vermeld.
* In deel 2 zal spaarzame monsterafname m.b.t. tenofovir (inclusief
tenofoviralafenamide, indien goedgekeurd voor HBV en van toepassing),
entecavir, adefovir en telbivudine plaatsvinden. Indien van toepassing zullen
tabellen en lijsten van deze concentraties worden geboden.
FARMACODYNAMISCHE UITKOMSTMATEN
* Er zullen bloedmonsters worden afgenomen om een aantal PD-uitkomstmaten te
evalueren, waaronder de eiwit- en metabolietmarkers (neopterine, IFN-alfa,
IP-10, TNF-alfa, IL-6, IL-10, IL-12p40), en markers van transcriptionele
responsen (ISG15, OAS-1, MX1 en TLR7) en immunofenotypering. Immunofenotypering
zal worden uitgevoerd door middel van flow-cytometrie en omvat bepaling van het
aantal en percentage TBNK (T-cellen, B-cellen en NK-cellen) en myeloïde en
plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's).
* Extra PD-bepalingen (eiwitten en mRNA) kunnen zo nodig aan de hierboven
vermelde bepalingen worden toegevoegd.
VERKENNENDE UITKOMSTMATEN
* Bij alle GV's/patiënten zullen monsters voor klinische genotypering worden
afgenomen.
* In bepaalde centra kunnen voor deel 1 MTD en deel 2 markers voor
B-celactivatie worden geëvalueerd.
* Een panel van T-celmarkers kan via de bloedmonsters voor immunofenotypering
worden beoordeeld.
Patiënten met chronische hepatitis B
Antivirale uitkomstmaten m.b.t. HBV
De antivirale uitkomstmaten voor dit onderzoek zijn:
* HBV-DNA (kwantitatief)
* HBsAg (kwalitatief)
* HBsAg (kwantitatief)
* Hepatitis B-envelopantigeen (HBeAg) (kwalitatief)
* Anti-HBe- en anti-HBs-antilichaamstatus.
* Er kunnen verdere verkennende biomarkers zoals
HBsAg/anti-HBsAg-complexconcentratie, HBeAg-concentratie (semikwantitatieve
beoordeling op basis van signalen in de HBeAg-test), HBcAg,
anti-HBc-antilichaam en totale nucleïnezuren (TNA) worden beoordeeld op de
tijdstippen die zijn aangegeven in het SvB als evaluatie van mogelijk
voorspellende markers van therapeutische respons, in combinatie met de
hierboven vermelde virale parameters.
Uitkomsten van antivirale respons omvatten kwantitatieve HBeAg-afname, verlies
van HBeAg, ontwikkeling van anti-HBe, HBeAg-seroconversie (verlies van HBeAg en
aanwezigheid van anti-HBe), kwantitatieve HBsAg-afname, verlies van HBsAg,
ontwikkeling van anti-HBs, HBsAg-seroconversie (verlies van HBsAg en
aanwezigheid van anti-HBs) en instandhouding van HBV-DNA-concentratie van
minder dan 90 IE/ml (aan het einde van de behandelingsperiode en aan het einde
van de opvolgingsperiode).
Bij elke patiënt met een virologische doorbraak zal controle op
virusresistentie plaatsvinden.
Secundaire uitkomstmaten
Andere verkennende uitkomstmaten
Andere verkennende uitkomstmaten voor deel 2 van dit onderzoek zijn onder
andere de volgende:
* Op dag -1 kan ex-vivostimulatie van monsters volbloed plaatsvinden. Monsters
kunnen met behulp van de Truculture-methode worden geanalyseerd op
cytokine-/chemokineproductie.
* Er kan globale genexpressieanalyse worden uitgevoerd voor geselecteerde
RNA-monsters uit vol bloed die zijn afgenomen op de tijdstippen die zijn
aangegeven in het SvB, om markers of 'signatures' te identificeren die mogelijk
voorspellend zijn voor antivirale responsen.
* Veranderingen in T-, B-, NK, pDC- en mDC-cellen kunnen worden onderzocht op
hun mogelijk voorspellende waarde voor behandeling met RO7020531.
Achtergrond van het onderzoek
1.1 ACHTERGRONDINFORMATIE OVER DE ZIEKTE
Chronische hepatitis B (CHB) en de gevolgen hiervan zijn wereldwijd belangrijke
problemen binnen de gezondheidszorg. Ondanks de invoering van effectieve
vaccinatie in veel landen is hepatitis B één van de meest voorkomende
infectieziekten in de wereld. Naar schatting zijn meer dan 2 miljard mensen
(een derde van de wereldbevolking) op enig moment in hun leven geïnfecteerd met
het hepatitis B-virus (HBV) en zijn 240 miljoen mensen nu chronisch
geïnfecteerd (WHO 2002, WHO 2016). Bijna 25% van alle chronische HBV-dragers
ontwikkelt ernstige leverziekten zoals chronische hepatitis, cirrose en primair
hepatocellulair carcinoom. Elk jaar overlijden meer dan 686.000 mensen aan de
gevolgen van hepatitis B (WHO 2016).
De endemiciteit van HBV varieert aanzienlijk per regio, waarbij Oost-Azië en
Afrika ten zuiden van de Sahara een CHB-prevalentie van meer dan 8% hebben (Ott
et al. 2012). In deze sterk endemische gebieden is de meest voorkomende manier
van overdracht via perinatale infectie, en heeft tot 90% van de bevolking
serologische aanwijzingen voor eerdere infectie (Alter et al. 2003). Hoewel de
prevalentieniveaus in ontwikkelde landen relatief laag zijn, heeft immigratie
uit sterk endemische regio's een significante invloed gehad op de lokale
behoefte aan therapie, en op dit moment ondervinden ook landen met lage
endemiciteit de last van CHB (Wasley et al. 2010).
HBV behoort tot de Hepadnaviridae-familie. Het is een deels
dubbelstrengs-DNA-virus met ongeveer 3200 basenparen. Het transcriptiesjabloon
van HBV is het covalent gesloten circulaire DNA (cccDNA), dat zich in de
levercelkern bevindt als een minichromosoom (Locarnini et al. 2010). Er zijn
verschillende HBV-subtypes vastgesteld. De meeste patiënten met CHB zijn
geïnfecteerd met de 'wild-type'-stam van HBV, die grote hoeveelheden van het
hepatitis B-envelopantigeen (HBeAg) produceert, wat resulteert in de
HBeAg-positieve vorm van CHB. Bij een aanzienlijk percentage patiënten
overheersen later in het beloop van de ziekte varianten van het virus, die een
verminderd vermogen hebben om HBeAg te produceren. Een andere serologische
marker, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), is een belangrijk kenmerk van
de infectie en blijft aanhoudend positief bij CHB-patiënten. Er is een
correlatie tussen de aanwezigheid van HBsAg en de uitkomst bij patiënten,
waarbij de HBsAg-concentratie voorspellend is voor de ernst van de fibrose, de
ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom en de overlevingspercentages
(Fattovich et al. 1998, Tseng et al. 2012, Martinot-Peignoux et al. 2013).
HBV is niet cytopathisch: zowel leverschade als virusbestrijding zijn
immunogemedieerd (Trepo et al. 2014). De klinische uitkomst van infectie is
afhankelijk van het complexe samenspel tussen HBV-replicatie en zowel de
aangeboren als de adaptieve immuunresponsen. De overheersende oorzaak van de
virale persistentie en pathogenese op lange termijn van HBV-gerelateerde
leverziekte is de ontwikkeling van een inefficiënte antivirale respons op de
virale antigenen (Bertoletti et al. 2012).
De op dit moment beschikbare behandelingen voor CHB omvatten interferon (IFN),
gepegyleerd interferon (PEG-IFN), en nucleos(t)ide-analogen (NUC): lamivudine,
adefovir, entecavir, tenofovir en telbivudine (Papatheodoridis et al. 2012;
Sarin et al. 2016; Terrault et al. 2016). Hoewel met deze therapieën
langetermijneffecten bij het verlagen van de HBV-DNA-concentratie worden
bereikt, kan chronische HBV-infectie niet volledig worden uitgeroeid met op dit
moment goedgekeurde therapeutica vanwege de persistentie van cccDNA in de kern
van geïnfecteerde hepatocyten (Lucifora et al. 2014). Bij deze behandelingen
zijn de percentages HBsAg-klaring en -seroconversie, die worden geassocieerd
met verminderde of teruggedrongen cirrose en preventie van HCC-ontwikkeling,
laag (<15% HBsAg-seroconversie na 1 tot 5 jaar follow-up) (Chang et al.
2010,Marcellin et al. 2013). Daarnaast omvatten de noemenswaardige
tekortkomingen van huidige HBV-behandelingen het gebruik van NUC*s gedurende
onbepaalde tijd en het risico op virusresistentie bij sommige
NUC-behandelingen, terwijl PEG-IFN-therapie slecht wordt verdragen en een
aanzienlijk percentage patiënten geen virologische respons vertoont
(Papatheodoridis et al. 2008).
Vanwege de therapeutische beperkingen van de op dit moment beschikbare middelen
voor de behandeling van HBV-infectie bestaat er behoefte aan nieuwe
behandelingen voor CHB die kunnen zorgen voor klinische genezing
(HBsAg-verlies) en aanhoudende suppressie van HBV-replicatie (Wang en Chen
2014).
*Toll-like*-receptoren (TLR's) zijn een familie van pathogeen-herkennende
receptoren die de aangeboren immuunrespons activeren. Stimulatie van TLR's
leidt tot de afgifte van meerdere cytokinen, waaronder IFN type I en type II,
tot de inductie van routes en enzymen die intracellulaire pathogenen
vernietigen, en tot de rijping van professionele antigeen-presenterende cellen,
wat resulteert in activatie van de adaptieve immuunrespons (Iwasaki en
Medzhitov 2004). Tot op heden zijn 11 functionele TLR*s geïdentificeerd bij
mensen. De meeste TLR's bevinden zich in het plasmamembraan, behalve TLR3,
TLR7, TLR8 en TLR9, die intracellulair tot expressie worden gebracht, met name
in endosomen. TLR7-receptoren zijn in staat om viruscomponenten te herkennen en
om IFN-productie en stroomafwaartse responsen teweeg te brengen (Lester en Li
2014).
Er zijn een aantal kleinmoleculaire agonisten voor TLR7 geïdentificeerd
(Horscroft et al. 2012). De stimulatie van TLR7 medieert een endogene IFN type
I-respons, wat cruciaal is bij de ontwikkeling van een brede, effectieve en
beschermende immuniteit tegen hepatitisvirussen (Horscroft et al. 2012, Funk et
al. 2014). Vergeleken met PEG-IFN-therapie induceert behandeling met een
TLR7-agonist bredere immunomodulerende effecten die waarschijnlijk zullen
leiden tot effectievere bestrijding en functionele genezing van chronische
HBV-infectie (Strader et al. 2004, Isogawa et al. 2005). TLR7-agonisten
induceren de productie van meerdere isotypen van IFN vanuit plasmacytoïde
dendritische cellen (pDC*s) waarvan in vitro is aangetoond dat ze additieve of
synergetische antivirale effecten hebben in vergelijking met exogeen PEG-IFN.
1.2 ACHTERGRONDINFORMATIE OVER RO7020531
RO7020531, een orale dubbele prodrug van de TLR7-specifieke agonist, RO7011785,
wordt ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met CHB. Voor orale
toediening van de TLR7-agonist RO7011785 is voor een prodrug-benadering gekozen
om de biologische beschikbaarheid te verbeteren en de TLR7-activatie in het
maag-darmkanaal (GI-kanaal) te beperken, die gepaard kan gaan met
GI-onverdraagbaarheid. Niet-klinische onderzoeken met RO7020531 wijzen erop dat
dit snel wordt omgezet in de actieve metaboliet RO7011785. Gegevens uit
in-vivo-onderzoeken met RO7020531 en in-vitro-onderzoeken met RO7011785
ondersteunen immuunactivatie als werkingsmechanisme.
Zie de onderzoekersbrochure (IB) van RO7020531 voor informatie over
niet-klinische onderzoeken.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is:
* Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van 6 weken behandeling met
RO7020531 dat oraal wordt toegediend bij virologisch onderdrukte patiënten met
chronische hepatitis B (CHB).
De secundaire doelstellingen zijn:
* Onderzoeken van de plasma-PK van RO7020531, de belangrijkste actieve
metaboliet RO7011785 en verdere metabolieten, waaronder RO7018822 en RO7033805,
bij patiënten met CHB.
* Onderzoeken van de PD-markers van TLR7-activatie, waaronder cytokinen en door
interferon gestimuleerde genen (ISG's), na toediening van RO7020531 bij
patiënten met CHB.
De verkennende doelstelling voor deel 2 (patiënten met CHB) is:
Onderzoeken van het antivirale effect van 6 weken behandeling met RO7020531 bij
virologisch onderdrukte patiënten met CHB.
Onderzoeksopzet
Deel 2 zal beginnen nadat het GV-MTD-gedeelte van deel 1 is voltooid. Dit is
een multicenter, gerandomiseerd, voor de sponsor open, voor de onderzoeker
geblindeerd, voor de patiënt geblindeerd, placebogecontroleerd onderzoek naar
de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van behandeling met RO7020531
gedurende 6 weken bij virologisch onderdrukte patiënten met CHB.
Onderzoeksproduct en/of interventie
NA
Inschatting van belasting en risico
NA
Publiek
Avenue Marcel Thiry 77
Bruxelles 1200
NL
Wetenschappelijk
Avenue Marcel Thiry 77
Bruxelles 1200
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen voor toelating tot het
onderzoek:
1. Volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten van 18 t/m 65 jaar oud.
2. Proefpersonen zijn geïnformeerd over, en bereid en in staat om te voldoen
aan alle protocolvoorschriften en de experimentele aard van het onderzoek, en
hebben een toestemmingsformulier ondertekend in overeenstemming met de
vereisten van de instelling en de wettelijke vereisten.
3. Een BMI tussen 21 en 32 kg/m2. Mannen moeten meer dan 55kg wegen en vrouwen
meer dan 45kg.
4. Chronische hepatitis B-infectie (positieve test voor hepatitis
B-oppervlakteantigeen (HBsAg) gedurende meer dan 6 maanden voorafgaand aan
randomisatie).
5. HBsAg detecteerbaar bij screening.
6. Behandeld met tenofovir, entecavir, adefovir of telbivudine (als
monotherapie of in combinatie) gedurende ten minste 6 maanden. Voor Cohort 4:
HBV therapie naïef of geen enkele anti-HBV therapie ontvangen tijdens de
laatste 6 maanden.
7. HBV-DNA <90 IE/ml gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan
randomisatie; HBV-DNA < 90 IE/ml bij screening aan de hand van de Cobas-test
van Roche. Voor Cohort 4: HBV DNA tijdens de screening *2 x 104 IU/mL voor
HBeAg positief en * 2 x 103 IU/mL voor HBeAg negatieve patiënten.
8. Alanineaminotransferase (ALT) *1,5 x bovengrens van normaal (ULN) tijdens
de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie bevestigd door twee metingen met ten
minste 14 dagen ertussen (één van de ALT-metingen kan bij screening worden
uitgevoerd); ALT bij screening *1,5 X ULN.
Voor Cohort 4: ALT en Aspartaataminotransferase (AST) tijdens screening en
visite Dag -1: *5 x ULN.
9. Laboratoriumwaarden bij screening (inclusief hematologie, chemie,
urineanalyse) verkregen tot 28 dagen voorafgaand aan eerste
onderzoeksbehandeling binnen het aanvaardbare bereik of als niet klinisch
significant beoordeeld door de hoofdonderzoeker (Principal Investigator, PI) en
de medische monitor.
10. Aspartaataminotransferase (AST), gamma- glutamyltranspeptidase (GGT),
alkalinefosfatase (ALP), albumine, totaal en direct bilirubine binnen het
normale bereik of bij screening als niet klinisch significant beoordeeld door
de onderzoeker en medische monitor.
11. Negatieve ANA-test, of positief bij verdunningen van niet meer dan 1:40 en
zonder bijbehorende voorgeschiedenis van symptomen van mogelijke
bindweefselziekte of andere immuungemedieerde ziekten.
12. Leverbiopsie, fibroscan* of gelijkwaardige elastografietest uitgevoerd
binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie die leverziekte aantoont die
overeenkomt met chronische HBV-infectie met afwezigheid van cirrose en
afwezigheid van uitgebreide brugvormende fibrose (cirrose of uitgebreide
brugvormende fibrose wordt gedefinieerd als * Metavir 3, aanbevolen grenswaarde
voor fibroscan 8,5 kPa).
13. Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: instemming met onthouding (van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van twee goedgekeurde
anticonceptiemethoden, waarvan er één een barrièremethode moet zijn en de
andere een aanvaarde niet-barrièrevorm van anticonceptie met een faalpercentage
van <1% per jaar moet zijn, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten
minste één maand na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
a. Een vrouw wordt geacht kinderen te kunnen krijgen als zij postmenarcheaal
is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (* 12 aaneengesloten maanden
amenorroe met geen andere vastgestelde oorzaak dan menopauze), en geen
chirurgische sterilisatie (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder) heeft
ondergaan.
b. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per
jaar zijn bilaterale tuba-occlusie, sterilisatie van de man, aanvaard correct
gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonspiraaltjes
en koperspiraaltjes.
c. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient te worden beoordeeld in
relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de verkozen en gebruikelijke
levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie,
symptothermale of postovulatie-methode) en voortijdige terugtrekking zijn geen
aanvaardbare anticonceptiemethoden.
14. Voor mannen: instemming met onthouding (van heteroseksuele gemeenschap) of
gebruik van anticonceptiemethoden, en instemming met afzien van spermadonatie,
zoals hieronder gedefinieerd:
a. Bij vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen of zwangere vrouwelijke
partners moeten mannen aan onthouding doen of bereid zijn om met hun partners
gebruik te maken van twee anticonceptiemethoden, waarvan er één een condoom
moet zijn en de andere een aanvaarde vorm van anticonceptie, tijdens de
behandelingsperiode en gedurende ten minste één maand na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel, om blootstelling van het embryo te vermijden. Andere
aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn vasectomie, bilaterale tubaocclusie,
een spiraaltje of correct gebruik van hormonale anticonceptiva (bijv.
anticonceptiepillen). Mannen moeten afzien van spermadonatie tijdens deze
zelfde periode.
b. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient te worden beoordeeld in
relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de verkozen en gebruikelijke
levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding en voortijdige terugtrekking
zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
15. Negatieve zwangerschapstest op dag -1 voor vrouwelijke patiënten.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die aan één of meer van de volgende criteria voldoen, worden
uitgesloten van toelating tot het onderzoek:
1. Zwangere vrouwen (vrouwen met een positieve zwangerschapstest) of
borstvoeding gevende vrouwen en mannelijke partners van vrouwen die zwanger
zijn of borstvoeding geven.
2. Voorgeschiedenis van levercirrose.
3. Voorgeschiedenis van of andere aanwijzingen voor bloedingen uit
slokdarmvarices.
4. Gedecompenseerde leverziekte (bijv. klinische child-pughclassificatie B of C
of klinische aanwijzingen zoals ascites of varices).
5. Voorgeschiedenis van of andere aanwijzingen voor een medische aandoening die
wordt geassocieerd met andere chronische leverziekte dan HBV-infectie (bijv.
hemochromatose, auto-immuunhepatitis, alcoholische leverziekte, blootstelling
aan toxines, thalassemie, niet-alcoholische steatohepatitis, etc.).
6. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van of andere aanwijzingen voor metabole
leverziekte binnen één jaar voorafgaand aan randomisatie.
7. Positieve test voor hepatitis A-virus (IgM anti-HAV), hepatitis C (HVC),
hepatitis D virus, Hepatitus E virus (HEV) of humaan immunodeficiency virus
(HIV).
8. Verwachte behoefte aan andere systemische antivirale therapie dan bij het
onderzoek wordt verstrekt op enig moment tijdens deelname aan het onderzoek,
met uitzondering van orale therapie voor herpessimplexvirus type I (HSV I) of
HSV II.
9. Voorgeschiedenis of vermoeden van hepatocellulair carcinoom of
alfafetoproteïne * 13 ng/ml bij screening.
10. Voorgeschiedenis van immunologisch gemedieerde ziekte (bijv. inflammatoire
darmziekte, idiopathische trombocytopenische purpura, lupus erythematosus,
auto-immuunhemolytische anemie, scleroderma, ernstige psoriasis, reumatoïde
artritis, multipele sclerose, of een andere auto-immuunziekte).
11. Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire, endocriene,
renale, oculaire, pulmonale of neurologische ziekte (naar het oordeel van de
onderzoeker).
12. Voorgeschiedenis van klinisch significante maag-darmziekte inclusief
inflammatoire darmziekte, maagzweeraandoening, maag-darmbloeding.
13. Voorgeschiedenis van klinisch significante psychiatrische ziekte, met name
ernstige depressie (significante psychiatrische ziekte wordt gedefinieerd als
behandeling met antidepressiva of een sterk kalmeringsmiddel in therapeutische
doses voor respectievelijk ernstige depressie of psychose, of een
voorgeschiedenis van het volgende: een zelfmoordpoging, ziekenhuisopname
vanwege psychiatrische ziekte, of een periode van arbeidsongeschiktheid vanwege
een psychiatrische ziekte).
14. Aanwijzingen voor actieve of vermoede kanker of een voorgeschiedenis van
maligniteit, waarbij naar de mening van de onderzoeker risico op recidief
bestaat.
15. Voorgeschiedenis van eerder of huidig gebruik van systemische
antineoplastische (inclusief bestraling) of immunomodulerende behandeling
(inclusief systemische orale of geïnhaleerde corticosteroïden, IFN of PEG-IFN)
in de 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel of de
verwachting dat een dergelijke behandeling op enig moment tijdens het onderzoek
nodig zal zijn. Oogdruppels met corticosteroïden en infrequent geïnhaleerde
corticosteroïden zijn toegestaan tot 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel.
16. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
17. Klinisch significante schildklierziekte; ook patiënten met klinisch
significant verhoogde TSH-concentraties bij screening.
18. Bevestigde klinisch significante allergische reacties (anafylaxie) tegen
een geneesmiddel, of meerdere geneesmiddelallergieën (niet-actieve hooikoorts
is aanvaardbaar).
19. Klinisch significante acute infectie (bijv. influenza, lokale infectie) of
een andere klinisch significante ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan
randomisatie.
20. Klinisch relevante ecg-afwijkingen op ecg bij screening.
21. Elk van de volgende laboratoriumparameters bij screening:
a. WBC * 3000 cellen/mm3
b. Neutrofielentelling <1500 cellen/mm3
c. Bloedplaatjestelling <140.000 cellen/mm3
d. aPTT * 40 seconden, INR * 1,2
e. Hb * 12 g/dl bij vrouwen of 13 g/dl bij mannen
22. Afwijkende nierfunctie inclusief serumcreatinine * ULN of berekende CrCl *
60 ml/min (met behulp van de cockcroft-gaultformule).
23. Positieve uitslagen voor AMA, ASMA of antilichamen tegen thyroïdperoxidase.
24. Deelname aan een onderzoek naar een experimenteel geneesmiddel of
hulpmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
25. Afstaan of verlies van meer dan 500 ml bloed, of toediening van een
bloedproduct, binnen 90 dagen voordat met onderzoeksmedicatie wordt begonnen.
26. Voorgeschiedenis van alcoholmisbruik (consumptie van gemiddeld meer dan 2
standaardglazen per dag; 1 standaardglas = 10 gram alcohol) en/of
drugsmisbruik binnen één jaar voorafgaand aan randomisatie.
27. Positieve drugstest of positieve alcoholtest bij screening of op dag -1.
Bij positieve cannabinoïdentest is de geschiktheid ter beoordeling van de
onderzoeker.
28. Patiënten onder gerechtelijk toezicht, voogdij of curatele.
29. Een medische aandoening of sociale omstandigheid die het vermogen van de
patiënt om zich aan het onderzoeksbezoekschema of de onderzoeksbeoordelingen te
houden kan verstoren.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-003723-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02956850 |
| CCMO | NL62205.018.17 |