Fase 1b open-label onderzoek met meerdere armen met PDR001 en/of MBG453 samen met decitabine bij proefpersonen met acute myeloïde leukemie of een myelodysplastisch syndroom met een hoog risico (CPDR001X2105)

De prognose voor patiënten met de novo acute myeloïde leukemie (AML) voor wie
de standaard therapie niet geschikt is en patienten met gerecidiveerde of
refractaire (R/R) AML en patienten met het myelodydplastisch syndroom MDS met
hoog risico blijf heel erg slecht.. Ondanks de belangrijke niet vervulde
medische behoefte bestaan er weinig effectieve behandelmogelijkheden. Er is
sterk en veelbelovend bewijs voor checkpointremming; maar het is belangrijk om
de beste checkpointstrategie te bepalen en om combinatiebehandelingen te bezien
om de antitumorimmuniteit te optimaliseren.
Verbetering van de respons op immunomodulatie is een belangrijk speerpunt van
het huidige oncologisch onderzoek. Combinatiebehandeling met meerdere remmers
van de afweerfunctie zou de responspercentages aanzienlijk kunnen verbeteren.
Pogingen om verschillende stappen in de antitumor immuunrespons te treffen,
houden de belofte in op het bereiken van een duurzame antitumorimmuniteit.
Het doel van deze studie is het combineren van de huidige standaardbehandeling,
het hypomethylerende geneesmiddel decitabine, met remmers van PD-1 of TIM-3 of
beide, met als doel de identificatie van een verbeterde strategie van
checkpointremming voor AML en MDS. De nagestreefde werking van decitabine is
zowel de antitumoractiviteit als de potentie van het middel als
immunomodulator, hetgeen de implementatie van doelgerichte checkpointremming
zou betekenen.
Er wordt geen specifieke moleculaire selectie gedaan, omdat de gegevens tot nu
toe doorgaans geen steun bieden voor het uitsluiten van patiënten op basis van
geaccepteerde moleculaire diagnostische tests, zoals PDL1 expressie.

Primair:
Vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van PDR001 en/of MBG453 met
of zonder decitabine of azacitidine bij proefpersonen met
gerecidiveerde/refractaire AML, proefpersonen met de novo AML, die niet in
aanmerking komen voor de standaard inductiebehandeling of proefpersonen met MDS
en een internediair of hoog risico. Vaststellen van de aanbevolen doseringen
voor latere studies.
Secundair:
Eerste indicaties voor antitumoractiviteit. Farmacokinetiek (PK).
Immunogeniciteit.
Zie ook protocol pagina 28.

Multicenter fase Ib open-label onderzoek met meerdere armen.
6 behandelarmen :
1. Vaste dosering decitabine in combinatie met een vaste dosering PDR001 (Arm 1)
2. Vaste dosering decitabine in combinatie met een opklimmende dosering MBG453
(Arm 2)
3. Vaste dosering decitabine in combinatie met een vaste dosering PDR001 en
een opklimmende dosering MBG453 (Arm 3)
4. een vaste, in het onderzoek te bevestigen dosering MBG453 (Arm 4)
5. vaste dosering PDR001 en vaste, in het onderzoek te bevestigen dosering
MBG453 (Arm 5)
6. Vaste dosering azacitidine in combinatie met een opklimmende dosering
MBG453 (Arm 6)


De toewijzing van een proefpersoon aan een bepaalde arm wordt gecoördineerd
door Novartis and wordt gebaseerd op de beschikbare doseringen op het moment
dat de proefpersoon toestemming geeft voor deelname aan de studie.
Behandeling complete remissie tijdens de behandeling of tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit.
Indien van toepassing: follow-up tot progressie. 5 maanden follow-up voor
veiligheid. Follow-up voor overleving.
207 proefpersonen.
Zie ook protocol.

Behandeling met decitabine in combinatie met PDR001 en/of MBG453, MBG453 met of zonder PDR001, of azacitidine in combinatie met MBG453.

Risico: Bijwerkingen van decitabine in combinatie met PDR001 en/of MBG453 of
azacitidine in combinatie met MBG453.
Belasting: Bezoeken op dag 1, 8, 15 en 22 van de eerste en derde kuur en op dag
1 van alle andere kuren. Duur van de bezoeken meestal 1-4 uur.
I.v. infusen met PDR001 op dag 8, MBG453 op dagen 8 en 22, decitabine op de
eerste 5 dagen van elke kuur, en azacitidine op de eerste 7 dagen van elke
kuur. Infusen van 250 ml.
Lichamelijk onderzoek: dag 1 van elke kuur en dag 8 van kuren 1 en 3, screening
en einde behandeling.
Bloedonderzoek (10-40 ml/keer): dag 1 van elke kuur en dag 8 van kuren 1 en 3,
screening, einde behandeling en follow-up voor ziekteprogressie. Meerdere
afnames voor PK (2-4 keer) dag 1 en 8 van kuren 1 en 3.
ECG: dag 1 en 8 van kuren 1 en 3, screening en einde behandeling.
CT-/MRI-scan: screening, herhaling zo nodig.
Beenmergpunctie of biopt: 4 keer en tijdens follow-up voor progressie (1e kan
eventueel vervangen worden door recent archiefmateriaal).