Multicenter, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde studie naar mebeverine in kinderen met PDS (prikkelbare darm syndroom) of FAP-NOS (functionele buikpijn - niet anders gespecificeerd).

Chronische buikpijn als gevolg van prikkelbare darm syndroom (IBS) of
functionele buikpijn - niet anders gespecificeerd (FAP-NOS) komt veel voor bij
kinderen, leidt tot een verminderde kwaliteit van leven, en is geassocieerd met
een angststoornis of depressie. De eerste stap in de standbaardbehandeling van
deze chronische buikklachten is uitgebreide uitleg krijgen over de aandoening,
waardoor het kind en de ouders gerustgesteld kunnen worden. Daarnaast kan de
arts adviezen geven over het eetpatroon en aanraden pijnstilling te gebruiken
voor de buikpijn. Het is nog niet voldoende onderzocht hoe effectief deze
behandeling is. Naast normale pijnstilling wordt door huisartsen en
maag-darmartsen al jarenlang mebeverine voorgeschreven aan kinderen met
chronische buikklachten. Mebeverine is een spasmolyticum. Bij volwassenen is de
effectiviteit van dit middel al wel voldoende geëvalueerd, maar bij kinderen
nog niet, terwijl het middel wel al geregistreerd staat voor kinderen vanaf 10
jaar.
De setting van een gerandomiseerd onderzoek is niet vergelijkbaar met de
dagelijkse praktijk, waarin patiënten weten dat zij het werkende middel
krijgen, in tegenstelling tot de geblindeerde situatie in een RCT waarin
patiënten het niet weten. Er wordt gesuggereerd dat het geven van informatie
aan patiënten over medicatie van invloed kan zijn op het placebo-effect, maar
ook op het effect van het medicijn. Er is echter nog nooit onderzoek gedaan bij
kinderen naar het effect van het zogenaamd 'labelen' van medicatie.

Het onderzoeken van de effecten van mebeverine op buikklachten bij kinderen met
IBS of FAP-NOS door de effecten van mebeverine te vergelijken met de effecten
van een placebo.

Er zullen 284 kinderen tussen de 12 en 18 jaar die gediagnosticeerd zijn met
IBS of FAP-NOS volgens de Rome IV criteria geïncludeerd worden in het
onderzoek. Elk kind zal gedurende de baseline periode, die 4 weken duurt,
behandeld worden volgens de eerste stap van de standaardbehandeling voor
chronische buikklachten, bestaande uit uitleg, dieetadviezen en eventueel
pijnstilling. Er zal geen mebeverine of placebo gegeven worden en ook geen
andere medicijnen die de motiliteit van de darm kunnen beïnvloeden. Na deze 4
weken wordt aan de hand van een vragenlijst geëvalueerd of er voldoende
verbetering van de buikpijnklachten is opgetreden met deze
standaardbehandeling. Als dit het geval is, zullen de kinderen uit de studie
gaan. Als dit niet het geval is, zullen de kinderen starten met de
gerandomiseerde, dubbelblinde behandelperiode, waarin zij gedurende 8 weken
ofwel 2dd mebeverine ofwel 2dd de placebo krijgen. Aan de helft van de
patiënten die gerandomiseerd worden voor één van beide behandelarmen, wordt
verteld dat zij het actieve middel (mebeverine) krijgen. Dit resulteert in een
*gelabeled* medicijn. Met deze studieopzet kan het therapeutische effect van
positief labelen op buikpijn onderzocht worden.
De primaire uitkomstmaat is het aantal kinderen dat meer dan 50% afname heeft
van intensiteit en frequentie van de buikpijn aan het einde van de
medicatie-therapie (12 weken). Wij verwachten dat dit percentage na 8 weken
behandeling met unlabeled-mebeverine 65% is. In de unlabeled placebo-groep
verwachten wij een succespercentage van 40%. Met twee gelijke groepen van 71
personen zal met een power van 80% een statistisch significant verschil tussen
beide groepen gedetecteerd kunnen worden. Om het effect van labelen op de
uitkomstmaat te bestuderen, zullen er twee groepen toegevoegd worden, waarvan
er één 'open-label' mebeverine krijgt en de ander 'open-label' (gelabeled als
mebeverine) placebo. In kinderen is niet eerder onderzoek gedaan naar de
invloed van labelen op de uitkomst, daarom gaan wij uit van een verwacht
verschil van 25% in effectiviteit tussen de labeled-groep en de unlabeled-groep
in beide behandelarmen. Dit verschil achten wij klinisch relevant. Op basis van
de eerder beschreven berekening hebben wij per groep 71 personen nodig om dit
verwachte verschil van 25% met een power van 80% te detecteren.
Secundaire uitkomstmaten zijn het bestuderen van het effect van de eerste stap
van de standaardbehandeling op de intensiteit en frequentie van de
buikklachten, het bestuderen van de invloed van labeling op het effect van
mebeverine en placebo, veranderingen in andere abdominale symptomen,
veranderingen in kwaliteit van leven, veranderingen in depressie of angst en
veranderingen in het gemiste aantal schooldagen, veranderingen in de
samenstelling van het fecale microbioom en het monitoren van de veiligheid van
het gebruik van mebeverine, gemeten aan het einde van de behandeling.

Gedurende de eerste 4 weken zullen alle kinderen behandelend worden volgens de eerste stap van de standaardbehandeling, die bestaat uit het uitgebreid uitleg geven over de aandoening, uit het geven van dieetadviezen en er kan eventueel pijnstilling in de vorm van bijvoorbeeld paracetamol of Ibuprofen worden voorgeschreven. Als deze behandeling niet voldoende reductie van de buikpijnklachten geeft, zullen de kinderen gerandomiseerd gaan worden over 4 groepen, namelijk de unlabeled mebeverine-groep, de labeled mebeverine-groep, de unlabeled placebo-groep en de labeled placebo-groep. In de unlabeled-groepen zullen zij dus niet weten welk middel ze krijgen, in de labeled-groep wordt hen verteld dat zij mebeverine krijgen. Vervolgens slikken ze gedurende 8 weken ofwel 2dd de mebeverine capsule dan wel 2dd de placebo capsule.

Bij intake wordt uitgebreide anamnese afgenomen en lichamelijk onderzoek
verricht. Om organische oorzaken voor buikpijn uit te sluiten wordt een
standaard panel aan bloed en fecesonderzoek verricht, tenzij dit recent door de
huisarts is gedaan. Indien de patient aan de Rome IV criteria voor functionele
buikpijn - niet anders gespecificeerd/prikkelbare darmsyndroom voldoet, zal aan
de patiënt gevraagd worden om deel te nemen aan de studie. Kinderen en ouders
zullen dan een drietal vragenlijsten invullen en gedurende één week
voorafgaande aan de studie een buikpijndagboek bijhouden. Alle kinderen zullen
tijdens de 4 weken durende baseline periode behandeld worden volgens de eerste
stap van de standaardbehandeling. Na deze 4 weken vullen zij opnieuw een
buikpijndagboek in en één vragenlijst. Als zij onvoldoende verbetering van de
klachten hebben ervaren, zullen zij gerandomiseerd gaan worden voor ofwel
mebeverine of placebo. Ongeacht in welke groep zij terecht komen, vragen wij ze
na 8 (vanaf start baseline periode), 12, 16 weken en 36 weken nogmaals
gedurende één week een buikpijndagboek bij te houden. Ook vragen wij de
kinderen en de ouders na 12 en 36 weken nog een keer de drie vragenlijsten in
te vullen. Tenslotte vragen wij ze na 16 weken nog één vragenlijst in te
vullen. Daarnaast vragen wij de kinderen bij start van de studie (t=0 weken),
visit 2 (t=4 weken) en bij visit 3 (t=12 weken) ochtendontlasting in te leveren.
Er zijn voor de kinderen nauwelijks risico's aan de studie verbonden. Onderzoek
in volwassenen naar mebeverine heeft aangetoond dat het een veilig middel is.
Daarnaast wordt mebeverine ook al jarenlang voorgeschreven bij kinderen,
waardoor we weten dat de kans op bijwerkingen zeer klein is.