Een fase Ib/IIa, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek, ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van verschillende doses, doseringsschema's en combinaties van op Tau-eiwit gerichte vaccins, bij patiënten met vroege ziekte van Alzheimer

Een eerste generatie van het vaccin genaamd ACI-35 is onderzocht bij zowel
dieren als bij 24 proefpersonen met lichte tot matige ziekte van Alzheimer en
was veilig en werd goed verdragen.
Vervolgens zijn vaccins van de tweede generatie ontwikkeld om de productie van
antilichamen tegen de abnormale Tau-eiwitten verder te verhogen. Deze tweede
generatie vaccins, waaronder ACI-35.030 en JACI-35.054, is onderzocht bij
dieren. Beide ACI-35.030 en JACI-35.054 zijn al toegediend aan de patiënten
die eerder aan dit onderzoek deelnamen.

Het doel van dit wetenschappelijk onderzoek is om de veiligheid en
verdraagbaarheid te evalueren van twee onderzoeksvaccins, ACI-35.030 en
JACI-35.054, bij proefpersonen met een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer
die tussen 50 en 75 jaar oud zijn. Beide onderzoeksvaccins zijn ontworpen om
het immuunsysteem van het lichaam te stimuleren eiwitten te maken die
antilichamen worden genoemd, en die een abnormale vorm van het Tau-eiwit, dat
zich bij de ziekte van Alzheimer in de hersenen ophoopt, verwijderen. We hopen
dat de vermindering van de opbouw van de abnormale Tau-eiwitten de progressie
van de ziekte van Alzheimer zal vertragen.
Het doel van dit wetenschappelijk onderzoek is om vast te stellen of deze
nieuwe vaccins:
• veilig zijn en worden verdragen door patiënten met vroege ziekte van
Alzheimer
• de immuunrespons tegen de abnormale vorm van het Tau-eiwit vergroten

Het onderzoek bestaat uit 3 perioden - een screeningperiode (tot 42 dagen); een
behandelingsperiode (50 weken) en een opvolgingsperiode voor de veiligheid (24
weken) en een optionele opvolgingsperiode van 24 weken (6 maanden) na de
behandeling.

Uw deelname aan het onderzoek duurt in totaal maximaal 80 weken (ongeveer 1,5
jaar). Dit zou 18 bezoeken aan uw onderzoeksarts in het ziekenhuis met zich mee
moeten brengen. Tijdens de behandelingsperiode van 50 weken ontvangt u 4
toedieningen van het onderzoeksvaccin. Aan het einde van deze periode zal de
onderzoeksarts u gedurende 24 weken blijven controleren. Na deze periode kan
een optionele opvolgingsperiode van 24 weken (6 maanden) toegevoegd worden.

U zult 48-72 uur na elke toediening van het onderzoeksvaccin een
telefoongesprek hebben met uw onderzoeksarts.
Alle proefpersonen worden gedurende 24 uur na de eerste toediening van het
onderzoeksvaccin en gedurende 4 uur na daaropvolgende toedieningen van het
onderzoeksvaccin onder klinische observatie gehouden.

Groep 1 krijgt ofwel ACI-35.030 ofwel een placebo. Groep 2 krijgt ofwel
JACI-35.054 ofwel een placebo. De placebo ziet eruit als ACI-35.030 of
JACI-35.054, maar bevat geen medicijn en zal dus naar verwachting geen effect
hebben. Op deze manier zal de sponsor kunnen zien of ACI-35.030 en JACI-35.054
net zo goed werken als of beter werken dan de placebo. Het toedieningsschema
zal in beide groepen hetzelfde zijn, d.w.z. het onderzoeksvaccin of de placebo
wordt 4 keer toegediend, met een interval van respectievelijk 8, 16 en 24 weken
tussen twee dosissen in.
Uw onderzoeksarts zal uitleggen wanneer, hoe vaak en hoe het vaccin wordt
toegediend.


In elke groep wordt de dosis achtereenvolgens verhoogd op basis van de
waarnemingen die tijdens het onderzoek gedaan worden, zolang de behandeling als
veilig beschouwd wordt. Bij elk dosisniveau worden de verkregen gegevens,
bijvoorbeeld mogelijke waargenomen bijwerkingen en resultaten van uitgevoerde
tests, zorgvuldig beoordeeld voordat wordt besloten om de dosis wel of niet te
verhogen.

Cohort 3 met ACI-35.030 en met de sequentiële toediening van JACI-35.054. Het
toedieningsschema, de toedieningsweg, de duur van de behandeling en de
opvolging zijn identiek aan cohort 1 en 2, maar beide vaccins ACI-35.030 en
JACI-35.054 zullen worden toegediend in een volgorde die is gebaseerd op
immunogeniciteitsgegevens van niet-menselijke primaten en op gegevens die zijn
herzien tijdens de vorige tussentijdse analyses in de subcohorten. Voordat men
start met een van de subcohorten 3.1, 3.2 en/of 3.3, wordt gestart, zullen de
geselecteerde doseringen worden geëvalueerd in cohorten 1 en 2 en de veiligheid
gedurende ten minste 10 weken worden gecontroleerd.


Vanwege de Covid-19-pandemie, lokale reisbeperkingen in Finland die van kracht
zijn vanaf 18 maart 2020 en de noodzaak om de veiligheid van de deelnemers aan
de studie te behouden, worden wijzigingen aangebracht in het vaccinatieschema
van proefpersonen in subcohort 1.1 die de derde injectie in maand 6 nog niet
hebben gekregen: immunisaties in maand 6 (week 24) zullen niet worden
uitgevoerd bij 7 van de 8 proefpersonen in subcohort 1.1 bij wie het geplande
bezoek 5 niet toestaat dat alle beoordelingen volgens het protocol worden
uitgevoerd. Daarnaast wordt bezoek 5 (week 24), 6 (week 26) en 7 (week 36)
vervangen door bezoeken op afstand indien deze vallen tijdens de risicoperiode
(zie paragrafen 3.5.2.8 t / m 3.5.2.11). Vanwege de heropleving van de
Covid-19-pandemie in meerdere deelnemende landen sinds september 2020, kunnen
aanvullende aanpassingen met betrekking tot de wijze van het doen van
onderzoeksbeoordelingen, inclusief toediening van het onderzoeksvaccin, van
toepassing zijn in Finland en andere deelnemende landen nadat de bovenstaande
maatregelen in Finland zijn geïmplementeerd.

Groep 1 (met ACI-35.030 of placebo) krijgt drie subgroepen met verschillende dosissen van het vaccin: • Subgroep 1.1: de deelnemers van deze subgroep zijn reeds ingeschreven en hebben 300 μg ACI-35.030 of placebo per toediening gekregen. • Subgroep 1.2: de deelnemers van deze subgroep zijn reeds ingieschreven en hebben 900 μg ACI-35.030 of placebo krijgen per toediening. • Subgroep 1.3: de deelnemers van deze subgroep zijn reeds ingeschreven en hebben 1800 μg ACI-35.030 of placebo krijgen per toediening. Groep 2 (met JACI-35.054 of placebo) krijgt drie subgroepen met verschillende dosissen van het vaccin: • Subgroep 2.1: de deelnemers van deze subgroep zijn reeds ingeschreven en hebben 15 μg JACI-35.054 of placebo krijgen per toediening. • Subgroep 2.2: de deelnemers zullen tot 60 μg JACI-35.054 of placebo krijgen per toediening. Deze subgroep kan wel of niet geopend worden; dit is afhankelijk van de beoordeling van de resultaten van de eerste subgroep. • Subgroep 2.3: de deelnemers zullen tot 150 μg JACI-35.054 of placebo krijgen per toediening. Deze subgroep kan wel of niet geopend worden; dit is afhankelijk van de beoordeling van de resultaten van de tweede subgroep. Groep 3 met ACI-35.030 en met de sequentiële toediening van JACI-35.054 • Subgroep 3.1: de deelnemers zullen tot bij 900 μg/dosis ACI-35.030 en JACI-35.054 bij een dosis die eerder in cohort 2 is geëvalueerd en die na een onderzoeksbehandelingsperiode van ten minste 10 weken veilig is bevonden, zullen opeenvolgend aan 6 proefpersonen worden toegediend, en de placebo zal bij elke doseringsmoment aan 2 proefpersonen worden toegediend. • Subgroep 3.2: Dit optionele subcohort kan een andere toedieningsvolgorde omvatten dan in subcohort 3.1 en/of verschillende doseringen van ACI-35.030 en/of JACI-35.054, op basis van beschikbare veiligheids-, verdraagbaarheids- en immunogeniciteitsgegevens van eerdere tussentijdse subcohortanalyses. De doseringen van ACI-35.030 en JACI-35.054 zullen eerder geëvalueerd zijn in cohorten 1, 2 en/of 3, zonder van betekenis zijnde zorgen over veiligheid of verdraagbaarheid. • Subgroep 3.3: Dit optionele subcohort kan een andere toedieningsvolgorde omvatten dan in subcohorten 3.1 en 3.2 en/of verschillende doseringen van ACI-35.030 en/of JACI-35.054, op basis van beschikbare veiligheids-, verdraagbaarheids- en immunogeniciteitsgegevens van eerdere tussentijdse subcohortanalyses. De doseringen van ACI-35.030 en JACI-35.054 zullen eerder geëvalueerd zijn in cohorten 1, 2 en/of 3, zonder van betekenis zijnde zorgen over veiligheid of verdraagbaarheid.

Het onderzoeksvaccin bevindt zich in een onderzoeksfase, dus het kan
bijwerkingen hebben die van tevoren niet bekend zijn. Zoals bij elk nieuw
geneesmiddel bestaat het risico dat er zeldzame of onverwachte bijwerkingen
optreden.

Reacties op de injectieplaats
Het is mogelijk dat er roodheid, pijn, jeuk of zwelling op de injectieplaats
kan worden waargenomen.

Meningo-encefalitis (ontsteking van de hersenen)
Er is een klein theoretisch risico dat ACI-35.030 en JACI-35.054 kunnen leiden
tot een ontsteking in de hersenen, die meningo-encefalitis wordt genoemd. Dit
werd waargenomen bij 6% van de proefpersonen in een eerder onderzoek met een
ander vaccin dat was gericht op een ander eiwit, het zogenaamde bèta-amyloïd.
Er zijn tot op heden geen tekenen van meningo-encefalitis geconstateerd in
dierstudies met ACI-35.030 en JACI-35.054 of in het onderzoek met de vorige
formulering bij 24 proefpersonen. De onderzoeksarts zal controleren op
eventuele tekenen hiervan, door u bij de onderzoeksbezoeken te onderzoeken.
Bovendien zullen de MRI van de hersenen en de ruggenprik helpen om de oorzaak
van ontsteking van de hersenen te identificeren en/of uit te sluiten.

Risico's van de placebo
Als u deel uitmaakt van de groep die is toegewezen aan placebo (de medisch
inactieve stof), kunt u niet profiteren van het mogelijke effect van het
vaccin.

Allergische of andere immuunreacties
Zoals bij het gebruik van elk geneesmiddel, bestaat er een risico op
allergische reacties. U wordt gevraagd om ten minste 24 uur in de kliniek te
blijven nadat u de eerste injectie met het onderzoeksvaccin heeft gekregen en
gedurende 4 uur na elke volgende injectie, om elk optreden van acute reacties
tijdens deze periode te controleren. Informeer uw onderzoeksarts als u na het
bezoek allergische reacties opmerkt. U wordt ook via bloedtests gecontroleerd
op eventuele andere ongewenste reacties van het immuunsysteem op het
onderzoeksvaccin.

Bloedafname
De risico's van bloedafname zijn onder meer flauwvallen en pijn, een blauwe
plek, zwelling, of in zeldzame gevallen, infectie op de plaats waar de naald
werd ingebracht. Deze ongemakken zijn kortdurend en van voorbijgaande aard.

Elektrocardiogram
Huidirritatie van de ecg-elektroden of pijn bij het verwijderen van de
elektroden zijn mogelijke ongewenste effecten.

Ruggenprik (lumbaalpunctie)
Ruggenprik (ook wel lumbaalpunctie genoemd) omvat het inbrengen van een naald
onderin in het wervelkanaal om hersenvocht op te vangen. Voor de meeste mensen
veroorzaakt een ruggenprik geen ernstige problemen; de meest voorkomende
bijwerking is hoofdpijn na de procedure die optreedt bij ongeveer 1-2% van de
mensen boven de 50 jaar. Dit is meestal van korte duur (1-2 dagen) en u wordt
gevraagd om te gaan liggen en cafeïne houdende vloeistoffen te drinken en
vervolgens contact op te nemen met de onderzoeksarts. In zeldzame gevallen, als
het aanhoudt (tot 7 dagen), moet u mogelijk worden behandeld met een
"bloedpleister" (een kleine hoeveelheid van uw eigen bloed dat in de prikplaats
wordt geïnjecteerd). Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn pijn op de
plaats waar de naald werd ingebracht of een heel kortstondig gevoel in het been
of in de bil als de naald een zenuw aanraakt. Deze symptomen kunnen worden
behandeld en meestal na verloop van tijd verbeteren. Andere complicaties zoals
lage bloeddruk, duizeligheid, bloeding in het wervelkanaal of een infectie bij
de hersenen komen zeer zelden voor en vereisen mogelijk een
ziekenhuisbehandeling.