Internationaal gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar chemotherapie voor de behandeling van recidief en primair refractair Ewing-sarcoom

Ewing-sarcomen (ES) zijn kwaadaardige, kleine ronde blauwe cel tumoren van bot-
en wekedelen met variabele neuro-ectodermale differentiatie die bij voorkeur
kinderen en jonge mensen treffen. In meer dan 98% van de gevallen komt het
kwaadaardige fenotype voort uit chromosomale translocaties die resulteren in
genfusies tussen EWS en een ETS-transcriptiefactor, waarbij FLI1 het meest
voorkomt. Multimodale behandeling met chemotherapie, chirurgie en radiotherapie
resulteert in langetermijnoverleving bij tot wel 60% van de gevallen. Echter,
ongeveer 15% van de patiënten met een hoog risico is refractair voor initiële
therapie en tot 50% van de patiënten krijgt een recidief na initiële therapie.
Er is gedurende 25 jaar geen verbetering geweest in het percentage
langetermijnoverlevenden.

Er zijn tal van chemotherapieregimes gemeld bij recidief of refractair ES,
waarbij alkylaterende middelen, camptothecine-derivaten en platinamiddelen
worden gebruikt. Verschillende regimes zijn naar voren gekomen als meest
gangbaar bij refractaire of recidief ES en zijn daarom gekozen voor opname in
de rEECur-studie. Gepubliceerd bewijs van de activiteit van elk regime omvat
een mix van retrospectieve onderzoeken en vroege fase studies, elk met kleine
aantallen beoordeelbare patiënten met ES. Er zijn geen gerandomiseerde studies
geweest die deze regimes vergelijken op het gebied van werkzaamheid of
toxiciteit. De bewijsbasis ter ondersteuning van specifieke regimes bij
terugval is daarom zwak, wat heeft geleid tot wijdverspreide variatie in de
internationale toediening van chemotherapie en ongelijke toegang tot
geneesmiddelen en regimes.

Het evalueren van de relatieve werkzaamheid van chemotherapieagentia en regimes
in de recidiefsetting is essentieel (i) om resultaten na recidief te
verbeteren, (ii) om patiëntenvoorlichting vóór behandeling te verbeteren, (iii)
om de meest geschikte middelen te identificeren voor toekomstige evaluatie in
eerstelijns therapie en (iv) om consensus te bereiken over de meest geschikte
basis voor de evaluatie van nieuwe therapieën naarmate deze opkomen.
Recidiverend ES is een zeldzame ziekte; naars chatting worden jaarlijks
ongeveer 250 ES-patiënten in heel Europa vastgesteld. Het ontwikkelen van een
robuuste bewijsbasis ter ondersteuning van een of meer chemotherapieregimes
vereist daarom samenwerking tussen meerdere centra en landen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516078-31-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De doelstelling van rEECur is het identificeren van het optimale systemische
antikankerregime voor recidief en refractair Ewing-sarcoom gebaseerd op de
balans tussen werkzaamheid en toxiciteit.

rEECur is een adaptieve, Multi-Arm, Multi-Stage (MAMS), gerandomiseerde fase II
/ fase III, open-label, internationale studie.Patiënten worden bij trial entry
gerandomiseerd om een van de beschikbare regimes te ontvangen.

Sommige patiënten zullen niet in aanmerking komen voor randomisatie naar één of
meer chemotherapieregimes, of zij of hunlokale onderzoeker kunnen ervoor kiezen
om één of meer regimes niet te ontvangen en zullen worden gerandomiseerd tussen
deresterende regimes waarvoor zij in aanmerking komen. Patiënten komen in
aanmerking voor deelname aan de studie zolang zegerandomiseerd kunnen worden
tussen minimaal twee open studiearmen. Patiënten die deelnemen aan
randomisaties inclusiefIFOS-L moeten ook in aanmerking komen voor IFOS en IFOS
als randomisatieoptie hebben.

Het aantal patiënten dat nodig is voor de fase II evaluatie van elke arm is
afhankelijk van de designparameters. Omdat de armenop verschillende tijdstippen
worden geïntroduceerd, zullen de evaluaties niet voor alle armen tegelijkertijd
plaatsvinden. Bij elkeevaluatie worden de uitkomsten van gelijktijdig
gerandomiseerde patiënten vergeleken en wordt één arm geschrapt op basis
vanactiviteit en/of toxiciteit. De resterende armen zullen blijven werven en
includeren. Armen die in de studie blijven nadat het vereisteaantal fase
II-patiënten is gerekruteerd, gaan door naar fase III-evaluatie. Patiënten die
worden gerekruteerd in de fase II-fasevoor elke vergelijking zullen gegevens
bijdragen aan de fase III-fase voor die vergelijking.

Het gebruik van de adaptieve MAMS-opzet maakt de introductie van nieuwe agentia
of regimes als nieuwe armen mogelijk, indienvan toepassing. De introductie van
nieuwe armen vindt plaats na goedkeuring van een substantiële wijziging door de
relevanteautoriteiten.

Patiënten worden gerandomiseerd naar een van de beschikbare chemotherapieregimes: - Ifosfamide met hoge dosis (IFOS), 4 cycli van 21 dagen, extra cycli naar goeddunken van de arts. - Carboplatine en etoposide (CE): 6 cycli van 21 dagen, extra cycli naar goeddunken van de arts. - Hoge dosis Ifosfamide en Lenvatinib (IFOS-L), 4 cycli van 21 dagen, extra IFOS-cycli naar goeddunken van de arts. Lenvatinib capsules worden eenmaal daags continu ingenomen gedurende de hele behandeling en in totaal maximaal 2 jaar. Gesloten studiearmen: - Topotecan en cyclofosfamide (TC): 6 cycli van 21 dagen, extra cycli naar goeddunken van de arts. - Irinotecan en Temozolomide (IT): 6 cycli van 21 dagen, extra cycli naar goeddunken van de arts. - Gemcitabine en Docetaxel (GD): 6 cycli van 21 dagen, extra cycli naar goeddunken van de arts. Lokale ziektebestrijdingsmaatregelen worden waar mogelijk aangemoedigd. Deze moeten echter indien mogelijk worden uitgesteld tot de voltooiing van de geprotocolleerde behandeling (6 cycli CE, 4 cycli IFOS of IFOS-L). Bij patiënten voor wie een behandeling met hoge doses is gepland, kunnen stamcellen worden geoogst. Als echter een alternatief chemotherapieschema is gepland voor stamcelmobilisatie, moet dit indien mogelijk worden uitgesteld tot de voltooiing van de volgens het protocol gedefinieerde behandeling (d.w.z. na voltooiing van IFOS-L of 6 cycli CE of 4 cycli IFOS) of moet dit minimaal worden uitgesteld tot na de beoordeling van de respons na cyclus 4. Patiënten die doorgaan met de behandeling met lenvatinib (zie sectie 7.2.3.5) mogen geen andere chemotherapie krijgen dan ifosfamide in de door het protocol bepaalde dosis. Als deze worden gepland, moet lenvatinib vóór de behandeling permanent worden gestaakt. Myeloablatieve therapie mag gegeven worden naar inzicht van de behandelende arts na 6 cycli CE of na 4 cycli IFOS. Hoge dosistherapie mag niet gelijktijdig met lenvatinib gegeven worden. Als een behandeling met hoge doses wordt gepland, moet lenvatinibop voorhand definitief worden stopgezet.

De deelnemers aan het onderzoek kunnen last krijgen van de bijwerkingen van de
voorgeschreven studiebehandeling. De studiebehandelingen zijn vergelijkbaar met
de behandelschema*s die gebruikt worden als standaard zorg voor patiënten met
een recidiverend of refractair Ewing-sarcoom. Daarnaast is de prognose voor
deze populatie slecht en kan de voorgeschreven studiebehandeling mogelijk
bijdragen aan de verlenging van leven, verbetering van de kwaliteit van leven,
en mogelijk genezing.

Evaluaties van ziekte en beoordeling van bijwerkingen zijn vergelijkbaar met de
onderzoeken die standaard gedaan worden bij deze populatie. Er worden extra
zwangerschapstesten gedaan. Studiedeelnemers (en eventueel ouders) wordt
driemaal gevraagdom vragenlijsten over de kwaliteit van leven in te vullen;
ongeveer 3x 15 minuten.