Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid, de veiligheid en de verdraagbaarheid van gastroresistente capsules (EPA-FFA), bij patiënten met familiale adenomateuze polyposis (FAP)

Familiale adenomateuze polyposis (FAP) is een erfelijke aanleg voor diffuse
colorectale adenomen en colorectaalcarcinoom, die voorkomt in bijna 100% van de
niet-geresecteerde darmen, en wordt veroorzaakt door een kiemlijnmutatie in het
APC-gen op de lange arm van chromosoom 5 [Kinzler et al. 1996]. Om de
ontwikkeling van kanker te voorkomen, wordt aangeraden om patiënten met FAP een
colectomie te laten ondergaan met ileo-anale of ileorectale anastomose (of
colectomie en eindstoma) op een geschikt moment voordat de poliepen
progresseren naar een maligniteit en vóór de leeftijd van 25 jaar. Patiënten
met het verzwakt FAP-fenotype, vaak geassocieerd met mutaties aan het
5'-uiteinde (na exon 4 en proximaal) [Spiro et al. 1993], hebben minder
poliepen en kunnen vaak de colectomie uitstellen.

De moleculaire voorvallen die leiden tot het ontstaan van colorectaal carcinoom
(CRC) uit poliepen worden gekenmerkt door een onevenwichtigheid van
celproliferatie en apoptose (natuurlijke celdood) door wijzigingen in de genen
die betrokken zijn bij intestinale mucosale homeostase. Verder is aangetoond
dat er verschillen zijn in de celkinetiek van het darmslijmvlies van patiënten
die poliepen ontwikkelen en degenen die die deze niet ontwikkelen. Men gaat
ervan uit dat patiënten met een predispositie voor darmadenomen een
gegeneraliseerde verminderde apoptose en een verhoogde celproliferatie in de
dikke darm hebben [Steinbach et al. 1946-1953].

Bij een colectomie wordt het grootste deel van de poliepen bij FAP-patiënten
verwijdert, wat het risico op kanker aanzienlijk vermindert, terwijl het
oorspronkelijke rectum in situ wordt behouden, waardoor een goed resultaat
wordt bereikt en stomavorming vermeden. Een daaropvolgende proctectomie is
geïndiceerd indien de poliepbelasting in het overblijvende rectum vaak hoog is,
grote zeer dysplastische poliepen voorkomen of een duidelijke maligniteit zich
ontwikkelt. Een proctocolectomie vermindert ook significant het risico op
kanker met de verwijdering van de dikke darm en het rectum. Een reservoir kan
worden gemaakt van het terminale ileum en aan de anus worden geanastomoseerd.
Routinematige endoscopische surveillance is ook vereist op momenten die
afhankelijk zijn van de ernst van de ziekte, met ablatie van poliepen indien
nodig.

Er wordt gesuggereerd dat omega-3 MOV in visolie de hoge niveaus van
proliferatiepercentages van mucosale cellen van de dikke darm geassocieerd met
sporadische darmadenomen[Anti M et al 1994] kunnen moduleren en bovendien heeft
onderzoek bij de St George's Hospital Medical School, Londen, aanzienlijke
gunstige effecten van celproliferatie en apoptose op de mucosa van de dikke
darm bij patiënten met een voorgeschiedenis van darmadenomen die een zeer
zuivere vorm van EPA als het vrije vetzuur gebruiken [Courtney et al 2005].

Vetzuren zijn verzadigd, enkelvoudig onverzadigd of meervoudig onverzadigd.
Sommige omega-6 en omega-3 zijn meervoudig onverzadigde vetzuren en daarom
'essentiële' vetzuren, d.w.z. dat ze niet in het menselijk lichaam kunnen
worden gemaakt en daarom uit voedingsbronnen moeten worden verkregen. Het
westerse dieet is rijk aan omega-6 vetzuren (bijv. maïsolie, zonnebloemolie).
Mensen missen het noodzakelijke enzym om bepaalde 3-vetzuren te kunnen
synthetiseren en daarom moeten ze uit afzonderlijke voedingsbronnen worden
verkregen. Hoewel a-linoleenzuur kan worden verkregen uit bepaalde plantaardige
bronnen, worden de twee belangrijkste omega-3 vetzuren, docosahexaeenzuur (DHA)
en eicosapentaeenzuur (EPA) voornamelijk verkregen uit vis en visolie. Er is
bewijs voor het nut van visolie in de preventie van hart- en vaatziekten
[Gerdes et al. 1994] en er wordt ook gesuggereerd dat ze nuttig kunnen zijn bij
het voorkomen van andere aandoeningen zoals prostaatkanker en darmkanker [Boyle
and Langman 2000 ].

Het(de) mechanisme(n) van de antineoplastische werking van EPA-FFA (vrije
vetzuren) is/zijn nog niet volledig begrepen. Verscheidene mechanismen worden
verondersteld een rol te spelen waaronder het moduleren van de cyclo-oxygenase
(COX) activiteit, het bevorderen van apoptose door een verhoogde productie van
reactieve zuurstofverbindingen en het veranderen van de werking van de
celoppervlakreceptor door het optreden van lipide domeinen te wijzigen. EPA kan
fungeren als een alternatief, onvoldoende gebruikt substraat (in plaats van
arachidonzuur dat het meest gebruikt wordt in westerse diëten) voor de
COX-enzymen (waaronder COX-2) die leiden tot een verminderde productie van
protumorigene prostaglandine E2. Onlangs is aangetoond dat een EPA-behandeling
de PGE2-niveaus in colorectaal slijmvlies bij knaagdieren en de
leveruitzaaiingen bij muizen met colorectale kanker vermindert (Hawcroft et al
2010). In dit opzicht is de activiteit ervan vergelijkbaar met die van de
Coxibs. EPA kan worden omgezet in prostaglandinen uit de 3-serie en tromboxanen
door COX-1, waardoor wordt aangenomen dat het de bloedplaatjesremmende
activiteit van EPA verklaart, in tegenstelling tot de Coxibs die een trombogeen
effect bevorderen dat secundair is aan COX-2-remming in endotheelcellen, en
ongehinderde activiteit van thromboxaan A2 in bloedplaatjes.

De effecten van EPA-FFA op poliepen zijn onderzocht bij muizen met multipele
intestinale neoplasie (Min). De Min-muis heeft een mutatie van het
tumorsuppressorgen (APC). Dit wijst op een predispositie voor het ontwikkelen
van poliepen in de dunne en dikke darm die zich snel ontwikkelen gedurende de
eerste 12 weken van het leven. Het biedt dus een diermodel van FAP waarin de
effecten van mogelijke chemopreventieve interventies kunnen worden onderzocht.
ApC Min/ en overeenkomstige wild-type muizen kregen gedurende 12 weken een
controledieet of diëten die ofwel 2,5% EPA-FFA of 5% EPA-FFA bevatten terwijl
de voedselinname en het lichaamsgewicht werden gevolgd. Weefsels werden
verzameld voor macroscopisch, microscopisch, immunohistochemisch en mucosaal
vetzuur onderzoek. Bloed werd afgenomen om het gehalte aan lipideperoxidatie te
meten. Beide diëten met EPA-FFA beschermden tegen de cachexie die werd
waargenomen bij APC Min/dieren die het controledieet (P < 0,0054) kregen, in
combinatie met een significante afname van lipideperoxidatie in de
behandelingsarmen. In vergelijking met de controlegroep werd poliepvorming
drastisch onderdrukt met 2,5% en 5% EPA-FFA (respectievelijk met 71.5% en
78.6%, P < 0,0001) en verminderde poliepbelasting (respectievelijk met 82.5% en
93.4%, P < 0,0001). Poliepen < 1 mm werden overwegend aangetroffen in de
behandelingsarm met 5% EPA-FFA, terwijl die van 1-3 mm vaker voorkwamen in de
controlegroep (P < 0,0001). Bij de muizen die werden behandeld met EPA-FFA werd
het arachidonzuur in de gastro-intestinale mucosa vervangen door EPA (P <
0,0001), hetgeen gepaard ging met een significante vermindering van COX-2. In
de met EPA-vrije vetzuren-behandelingsarmen was de nucleaire translocatie van *-
catenine verminderd (dunne darm) of afwezig (colon), terwijl een significante
afname van de proliferatie werd waargenomen in de gehele darm samen met een
gelijktijdige toename van apoptose (Fini et al 2010).

Een chemopreventie-onderzoek bij FAP-patiënten werd uitgevoerd met gebruik van
gastroresistente capsules met EPA-FFA. Dit was een single-center, dubbelblind,
gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij volwassen
proefpersonen met een bevestigde diagnose van FAP en eerdere colectomie met
ileo-rectale anastomose. Proefpersonen van 18 jaar of ouder met een diagnose
van FAP die toestemming hebben gegeven en met een evalueerbaar rectaal segment
met 3 of meer rectale poliepen * 2 mm (binnen een gebied van het rectum dat
getatoeëerd kon worden) werden gerekruteerd. Proefpersonen die voldeden aan de
inclusiescriteria werden gerandomiseerd (1: 1) om een van de twee behandelingen
te krijgen: placebo tweemaal daags of 500 mg EPA, als het vrije vetzuur,
tweemaal daags (totale dagelijkse dosis 2 g) gedurende 6 maanden. In totaal
werden 58 patiënten gerandomiseerd, 29 voor de placebogroep en 29 voor de
EPA-behandelingsgroep. Weinig patiënten trokken zich voortijdig terug uit het
onderzoek (3 in de placebo- en 2 in de EPA-behandelingsgroep). Voor alle
proefpersonen in de placebogroep vormden bijwerkingen of een klinisch
significant laboratoriumresultaat dat stopzetting vereiste de reden voor
stopzetting. In de EPA-groep werden intolerantie voor het
onderzoeksgeneesmiddel en ook andere (met name dat de proefpersoon niet voor
het bezoek van 6 maanden kwam opdagen) redenen vermeld. Het onderzoek toonde
een statistisch significante vermindering van het aantal poliepen aan (p =
0,0046 Full analysis set) in een focaal gebied van het rectum na zes maanden
behandeling met EPA in vergelijking met placebo. Statistisch significante
verschillen tussen de EPA-behandelingsgroep en de placebogroep werden gevonden
voor een procentuele verandering in het aantal poliepen, een procentuele
verandering in de totale diameter van de poliepen en de globale rectale
poliepbelasting (zoals beoordeeld door het panel van deskundigen). Behandeling
met EPA resulteerde in een toename van het rectale mucosale gehalte van EPA en
DPA ten opzichte van andere vetzuren. Dit komt overeen met de stelling dat
verhoogde niveaus van EPA leiden tot een verandering in de productie van lokale
mediatoren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van poliepen. Over het
algemeen werd EPA in deze populatie goed verdragen (West et al 2010).

geëxtraheerd uit het protocol 3.1

Primaire doelstelling
* Om de werkzaamheid van gastroresistente capsules (EPA-FFA) bij patiënten met
FAP om het aantal polypectomieën te verminderen.

Secundaire doelstellingen
* De klinische ziekteprogressie evalueren.
* Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van EPA-FFA op lange termijn
evalueren.

Een 2 jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel
groepsonderzoek om de veiligheid en de werkzaamheid van gastroresistente
capsules (EPA-FFA) bij FAP te bepalen.

.

.