Onderzoek naar de farmacokinetiek/farmacodynamiek van Campath® (Alemtuzumab)
bij kinderen/adolescenten die een stamceltransplantatie ondergaan (ARTIC).

Patiënten die aan ernstige erfelijke ziekten van het bloed- en/of immuunsysteem
lijden, hebben als gevolg daarvan een slechte levenskwaliteit en een
verminderde levensverwachting. Zij zullen behandeld kunnen worden met behulp
van een allogene stamceltransplantatie die door gezonde donorstamcellen een
nieuw krachtig bloed- en immuunsysteem herstelt. Een donorstamceltransplantatie
is de enige curatieve behandeling, maar daarvoor moet een intensieve therapie
(zogenaamde conditionering) met afweer onderdrukkende medicijnen en
chemotherapie gegeven worden. Het risico van ernstige complicaties zoals
infecties, graft-versus-host ziekte en sterfte is groot.

Campath® (de werkzame stof heet Alemtuzumab) is een antistof die is gericht op
het antigeen CD52 dat tot expressie komt op bepaalde immuun cellen (bijv.
T-cellen, B-cellen, NK-cellen). In de context van een stamceltransplantatie
zorgt Campath® (Alemtuzumab) voor de depletie van deze (met name T-cellen) in
het bloed van patiënten, om het optreden van afstoting van de donor cellen en
graft-versus-host ziekte te voorkomen. Maar Campath® kan bij langdurige
aanwezigheid in het bleod ook mogelijk leiden tot vertraagd herstel van de
afweer, infecties en auto-immuunziekten.

Campath® (Alemtuzumab) wordt al vele jaren voor de standaardbehandeling
(*standard of care*) van kinderen gebruikt en is onderdeel van de
behandelprotocollen die worden aanbevolen door de EBMT. Uit de bevindingen van
eerdere onderzoeken naar Campath® (Alemtuzumab) bij andere categorieën
transplantatie patiënten is gebleken dat er bij een standaarddosering grote
verschillen zijn in de halfwaardetijd en klaring van dit medicijn en ten slotte
in de hoeveelheid Campath® (Alemtuzumab) die in het bloed te meten is.

De primaire Hypothese
Er bestaat een grote int erindividuele variabiliteit van Campath® (Alemtuzumab)
bij kinderen die getransplanteerd worden voor nietoncologische
ziekten van het bloed- en afweersysteem en die behandeld worden volgens
bestaande standaardprotocollen.

De secundaire Hypothese
De variabele Campath® (Alemtuzumab) blootstelling is van invloed op het
immuunherstel, de incidentie van gemengd chimerisme, het ontstaan van
graft-versus-host-ziekte, het optreden van
infecties/auto-immuunreacties/secundaire endocriene stoornissen.

Het primair doel
Het primaire doel van dit onderzoek is om te bestuderen of er bij kinderen en
adolescenten die met een standaard Campath® (Alemtuzumab) dosering voor
allogene stamceltransplantatie worden behandeld verschillen zijn in de
hoeveelheid Campath® (Alemtuzumab), in de halfwaardetijd en klaring van dit
medicijn. Deze hoeveelheid is in het bloed te meten.
Op basis van deze metingen en resultaten willen we een computermodel
ontwikkelen om voor de individuele patiënt de optimale Campath® (Alemtuzumab)
dosering kunnen voorspellen.

De secundaire vraagstelling
Tevens wordt er gekeken of er een verband is tussen de individueel gemeten
Campath® (Alemtuzumab) blootstelling van de proefpersonen en de klinische
uitkomsten (het herstel van het immuunsysteem, de incidentie van gemengd
chimerisme, het ontstaan van graft-versus-host-ziekte, het optreden van
infecties/auto-immuunreacties/secundaire endocriene stoornissen).

Internationale multicenter observationele studie.

In ons onderzoek bestuderen we kinderen die een ernstige erfelijke ziekte van
het bloed- en/of immuunsysteem hebben en daarom een allogene
stamceltransplantatie moeten ondergaan. Een vergelijkbaar onderzoek met
volwassenen is niet mogelijk omdat stamceltransplantatie voor deze
aandoeningen vrijwel uitsluitend op de kinderleeftijd wordt uitgevoerd.

Kinderen met aangeboren ernstige immunologische of hematologische stoornissen
dragen een zware ziektelast en zonder definitieve behandeling is de aandoening
meestal fataal. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie is een uiterst
effectieve manier om de immuno- en hematopoëse te herstellen.

In deze studie zal de invloed van Campath® (Alemtuzumab) op de klinische
uitkomst bij kinderen nauwkeurig worden onderzocht. Campath wordt toegediend om
lymphocyten te depleteren en afstoting te onderdrukken, maar kan bij langdurige
aanwezigheid ook mogelijk leiden tot vertraagd herstel van de afweer. Door het
verzamelen van farmacokinetische gegevens over Campath, zal in de toekomst een
nauwkeuriger dosering mogelijk worden. De farmacokinetiek zal worden bestudeerd
in kinderen die Campath toegediend krijgen als onderdeel van de standaard
behandeling om extra belasting en ongemak te minimaliseren.

Voor dit onderzoek zullen bloedafnames gepland worden op de dagen waarop de
Campath® (Alemtuzumab) toegediend wordt en gedurende de eerste 6 weken na
stamceltransplantatie. Er zijn in totaal 12 (maximaal 16) bloedafnames voor
dit onderzoek nodig, waarvan er maximaal 5-9 naast de normale routine worden
uitgevoerd. Per afname zal 2 ml (extra) bloed worden afgenomen. Alle patiënten
hebben een centrale veneuze katheter waardoor geneesmiddelen standaard worden
toegediend en ook de gebruikelijke bloedafnames worden uitgevoerd, evenals de
bloedafnames voor deze studie.Dee patiënten hoeven niet extra geprikt te
worden.
Dit observationele onderzoek zal uitsluitend worden uitgevoerd in nationale
referentiecentra voor pediatrische immunologische/hematologische aandoeningen,.
Alleen onderzoekers en medisch personeel die ervaring hebben met het werken met
kinderen, zullen direct betrokken zijn bij de zorg voor patiënten.
De overige bloedbepalingen (bijv. het herstel van het afweersysteem) zijn
standaard onderdeel van de allogene stamceltransplantatiebehandeling. Er zijn
hiervoor dus geen extra bloedafnames nodig en deze vormen dan ook geen extra
belasting voor de patiënten.
De extra verzameling van een beperkt aantal (5 tot maximaal 9) bloedmonsters
voor farmacokinetische analyses kan uiteindelijk leiden tot een licht verhoogd
risico op het ontwikkelen van een centrale veneuze lijninfectie. We beschouwen
dit risico echter als zeer laag.

We zijn van mening dat de deelname aan dit onderzoek een verwaarloosbaar risico
en een lichte belasting voor onze jonge patiënten met zich meebrengt.