Een fase 2, multicenter, multinationaal, open-label, dosisescalatie onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van ORGN001 (vroeger ALXN1101) bij pediatrische patiënten met molybdeen co-factor deficiëntie (MoCD) type A, die momenteel worden behandeld met, uit Escherichia coli verkregen, recombinant cyclisch pyranopterine monofosfaat (rcPMP)

Molybdeen co-factor deficiëntie (MoCD) is een zeldzame, levensbedreigende,
autosomaal recessieve, aangeboren fout in het metabolisme die wordt
gekarakteriseerd door een onderbreking van de metabole route voor de productie
van molybdeen co-factor (MoCo), wat essentieel is voor de werking van de
volgende 3 cruciale enzymen: sulfiet oxidase (SO), xanthine dehydrogenase en
aldehyde oxidase. Hoewel alle 3 de enzymen afhankelijk zijn van MoCo, is het
verlies van de SO-activiteit exclusief verantwoordelijk voor de ernstige en
snelle neurologische schade die we zien bij MoCD.
Er is weinig documentatie beschikbaar over de gangbaarheid van MoCD sinds de
aandoening voor het eerst werd erkend in 1978. MoCD treft naar schatting minder
dan 200 patiënten wereldwijd. Hoewel er onvolledige informatie bestaat over de
natuurlijke geschiedenis van MoCD, dienen getroffen personen zich gewoonlijk
aan als pasgeborenen met ernstige symptomen, zoals hardnekkige toevallen,
burst-suppression op elektro-encefalogram (EEG), metabole acidose, overdreven
schrikreacties, axiale hypotonie, hypertone ledematen, en voedingsproblemen. De
schade aan de neuronen is ernstig en zet zich snel door als een gevolg van de
accumulatie van een toxisch niveau van sulfiet in de hersenen. Overlijden
gebeurt vaak in de neonatale fase en patiënten die deze periode overleven
ontwikkelen een ernstige statische encefalopathie en ontwikkelingsachterstand
wegens schade aan het centrale zenuwstelsel (CNS - central nervous system)
inclusief subcorticale cystische cavitatie, hydrocefalie, diffuse corticale
atrofie en letsel van de basale ganglia. Op dit moment is er geen geneesmiddel.
Hoewel er 3 typen MoCD zijn, lijdt tweederde van de MoCD-patiënten aan type A,
dat wordt veroorzaakt door een mutatie in het MOCS1-gen op positie 6p21.3. Bij
MoCD type A is de eerste van de vier synthesestappen voor de vorming vanMoCo
onderbroken, en guanosine trifosfaat (GTP) kan niet worden omgezet in cyclisch
pyranopterine monofosfaat (cPMP). De diagnose van MoCD type A is gebaseerd op
klinische presentatie, biochemisch fenotype (zoals verhoogd sulfiet in de urine
en/of S sulfocysteïne [SSC], en laag niveau of ontbreken van urinezuur in urine
of plasma), en de diagnose wordt vervolgens bevestigd door genetische tests.
ORGN001 (vroeger ALXN1101) biedt een therapeutische aanpak voor de behandeling
van MoCD type A door de biosynthese van MoCo te herstellen. Resultaten van
preklinische farmacologische onderzoeken met ORGN001 (vroeger ALXN1101)
suggereren dat de metabole verstoring bij MoCD type A zou kunnen worden
gecorrigeerd door het toedienen van synthetisch cPMP, resulterend in het
herstellen van de activiteit van de enzymen en bijgevolg in het herstellen van
de metabole routes die in het andere geval leiden tot de accumulatie van
toxische metabolieten die schade aan het CNS veroorzaken. Deze resultaten
worden ondersteund door gegevens verkregen bij pediatrische patiënten MoCD type
A die werden behandeld met een recombinant cPMP-product afgeleid van
Escherichia coli (rcPMP) van Colbourne Pharmaceuticals GmbH (Colbourne), dat
werd toegediend op naam aan patiënten op aanvraag van hun individuele artsen.
Gepubliceerde rapporten van individuele gevallen suggereren dat intraveneuze
(IV) toediening van rcPMP de enzymactiviteit die afhankelijk is van MoCo
herstelt, waarvoor bewijs wordt geleverd door de reductie in de niveaus van
biomarkers van de ziekte (bv. SSC in urine) en door de verbetering van het
neurologisch resultaat. Dit onderzoek is opgezet om de veiligheid en
werkzaamheid te evalueren van verhoogde doses ORGN001 (vroeger ALXN1101) bij
pediatrische patiënten met MoCD Type A, die momenteel worden behandeld met
rcPMP.

Primair:
• De veiligheid beoordelen van ORGN001 (vroeger ALXN1101) over de eerste 6
maanden van de behandeling

Secundair:
• De farmacokinetiek (PK) karakteriseren van het verhogen van de dosis ORGN001
(vroeger ALXN1101)
• Het effect van ORGN001 (vroeger ALXN1101) beoordelen op SSC-niveaus in urine
en bloed
• Het effect van ORGN001 (vroeger ALXN1101) beoordelen op de neurologische,
motorische en cognitieve functies
• Het effect van ORGN001 (vroeger ALXN1101) beoordelen op de CNS-structuur
• De veiligheid van ORGN001 (vroeger ALXN1101) op lange termijn beoordelen

Verkennend:
• Het effect beschrijven van ORGN001 (vroeger ALXN1101) op met MoCD
geassocieerde biomarker-niveaus in urine en bloed met inbegrip van, maar niet
beperkt tot, urinezuur en xanthine

Dit fase 2, multicenter, multinationaal, open-label, dosisescalatie onderzoek
is opgezet voor het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van ORGN001
(vroeger ALXN1101) bij zuigelingen en kinderen met MoCD type A die momenteel
worden behandeld met rcPMP. Patiënten die in aanmerking komen, zullen worden
geïdentificeerd op basis van het gebruik op naam van rcPMP. Dit onderzoek zal
een screeningperiode omvatten (dag -21 tot dag -1), een eerste
behandelingsperiode van 6 maanden durende onderzoeksperiode met dosisescalatie
van ORGN001 (vroeger ALXN1101) na de eerste 2 maanden van de behandeling met
ORGN001 (vroeger ALXN1101) (dag 1 [eerste dosis van onderzoeksgeneesmiddel] tot
dag 180), en een langetermijn uitbreidingsperiode (na dag 180).

ORGN001 (vroeger ALXN1101) is een synthetische vorm van cPMP. Patiënten starten de IV-infusies van ORGN001 (vroeger ALXN1101) in dezelfde dosis als hun lopende dosis rcPMP. Na de eerste 2 maanden van de behandeling met ORGN001 (vroeger ALXN1101), en als de klinische onderzoeken, en PK- en veiligheidstests van de patiënt het toelaten (inclusief het ontbreken van tekenen en symptomen van met het geneesmiddel verbonden toxiciteit), zal de dosis ORGN001 (vroeger ALXN1101) elke maand worden verhoogd in stappen van niet meer dan 240 μg/kg/dag tot ofwel 1) dag 180, 2) de patiënt bereikt een dosis die hij/zij niet verdraagt, of 3) de blootstelling van de patiënt bereikt of overstijgt de NOAEL bij toxicologische soorten, wat zich het eerst voordoet. Niet-geplande dosisaanpassingen van ORGN001 (vroeger ALXN1101) zijn mogelijk op aanbeveling van het SRC. De voorzitter van de SRC zal de DMC ook overtuigen indien een dosis esclalatie dient te worden overwogen, of waarschuwd de DMC indien de dosis is verlaagd. Nadat de dosisexcallatie is afgerond kan de patiënt terugkeren naar zijn huidige dosis gebasseerd op de patiënt zijn of haar klinische status op basis van de opinie van de arts na consultatie van de SRC. Alle dosissen zullen worden toegediend via IV-infusie in circa 10 tot 15 minuten en de infusietijden zullen toenemen in verhouding met de verhoging van de dosis. ORGN001 (vroeger ALXN1101) wordt geleverd als een steriel, niet-pyrogeen, wit tot licht gelig gelyofiliseerd poeder in een flacon van 10 ml, dat voor de injectie dient te worden gereconstitueerd met behulp van steriel water.

Baten / risiscoanalyse:

MOCD Type A is een zeldzame, levensbedreigende, autosomaal recessief,
aangeboren afwijking van het metabolisme. Binnen enkele uren tot dagen na de
geboorte, ontwikkelen pasgeboren baby's met MOCD Type A een ernstig ziektebeeld
met ernstige en progressieve neuronale schade. De dood kan optreden in de
neonatale periode. Momenteel is er geen goedgekeurde therapie beschikbaar voor
de behandeling van patiënten met MOCD Type A in the EU. Behandelingsstrategieën
voor mensen met deze aandoening zijn alleen symptomatisch en gericht op
verlichting van de klinische manifestaties van de ziekte en palliatieve zorg
voor de patiënt.
Door de levensbedreigende en slopende aard van de ziekte en gebrek aan
behandeling, is er een grote behoefte aan een veilige en effectieve behandeling
voor pediatrische patiënten met MOCD type A, die de onderliggende oorzaak van
de ziekte aanpakken: de onmogelijkheid om MoCo te synthetiseren van zijn
voorloper, GTP. Behandelingen, zoals ORGN001 (vroeger ALXN1101) , die tot doel
hebben de MoCo biosynthese te herstellen vertegenwoordigen een van de meest
veelbelovende therapeutische interventies.
Gezien de identieke moleculaire structuren van ORGN001 (vroeger ALXN1101) en
rcPMP, de klinische resultaten gerapporteerd met rcPMP in de literatuur, samen
met de niet-klinische resultaten met ORGN001 (vroeger ALXN1101), wordt verwacht
dat ORGN001 (vroeger ALXN1101) baat heeft bij patiënten met MOCD type A middels
het corrigeren van de metabolische ontregeling, reconstructie van de synthese
van MoCo en dus SO enzymatische activiteit te herstellen en het verminderen van
de niveaus van de toxische metabolieten, sulfiet en SSC.