Het voorspellen van uitkomsten en ziektebeloop in verworven demyeliniserende syndromen bij kinderen

Multipele sclerose (MS) is een ernstige auto-immuunziekte van het centraal
zenuwstelsel (CZS). Het komt voornamelijk voor bij jong volwassenen met een
piek in hun 30e en 40e levensjaar. De ziekte is veel zeldzamer bij kinderen. De
ziekte veroorzaakt niet alleen inflammatie en demyelinisatie in het CZS, maar
ook neurodegeneratie. Aanvallen kunnen optreden in willekeurige gedeelten van
het CZS, en leidt daardoor tot het varierende klinische beeld van relapsing
remitting MS (RRMS). Op lange termijn zal ongeveer 70% van de patienten in een
progressieve fase terecht komen met blijvende neurologische beperkingen.
MS bij kinderen is deel van een groter spectrum van verworven demyeliniserende
syndromen (ADS) van het CZS. In kinderen zijn een aantal subtypen beschreven en
gedefinieerd door international consensus criteria. Voorbeelden hiervan zijn
clinically isolated syndromes (CIS) en acute disseminated encephalomyelitis
(ADEM). Het ziektebeloop van ADEM varieert van milde symptomen tot snel
progressieve en mogelijk levensbedreigende situaties waar opname op de
intensive care nodig is. Merendeel van deze patienten herstellen goed, maar in
sommige patienten zullen cognitieve en motorische klachten persisteren. CIS en
ADEM kunnen monofasisch blijven, maar kunnen ook de eerste presentatie zijn van
een chronische variant van ADS, zoals MS of neuromyelitis optica (NMO).

Vanwege de klinische en radiologische gelijkenissen bij presentatie is het soms
moeilijk om een uitspraak te doen of de patient monofasisch blijft, of dat de
eerste aanval deel uitmaakt van een chronische aandoening. Goede biomarkers om
ADS subtypen te onderscheiden, het klinisch beloop te voorspellen en maten om
ziekte-ernst accuraat uit te drukken, zijn op dit moment niet voor handen bij
kinderen. Deze vraagstellingen beslaan het eerste deel van het onderzoek, en
zouden we de volgende gebieden verder willen onderzoeken: MRI parameters, optic
coherence tomography (OCT), biomarkers in liquor en bloed, witte bloedcellen
(peripheral blood mononuclear cells, PBMC's) en proteomics voor het bestuderen
van eiwitproducten.
Het uitdrukken van de ziekte-ernst bij patienten met MS en ADS gaat vaak met
behulp van de Expanded Disability Status Scale (EDSS) score. Om een juiste EDSS
score te bepalen voor individuele patient is het belangrijk dat de patient
voldoende taalbegrip heeft en instructies kan opvolgen. Dit is niet mogelijk
bij vooral jonge kinderen. Alternatieven voor het uitdrukken van ziekte-ernst
is vooral bij deze patientengroep geindiceerd.

Het tweede deel van het onderzoek betreft de etiologie en pathogenese van MS.
MS is een ziekte waarbij omgevingsfactoren en genetische factoren een rol
spelen. MS is zeldzaam rondom de evenaar en komt vaker voor naarmate men verder
verwijderd is van de evenaar. Wanneer individuen emigreren voor hun 15e
levensjaar, zullen zij het MS risico overnemen van de plek waar ze naartoe zijn
verhuisd. Vice versa, wanneer migratie na het 15e levensjaar plaatsvindt, dan
houdt het individu het MS risico van het land waar degene vandaan komt. Dit
weergeeft de essentiele rol en het belang van de omgevingsfactoren op
kinderleeftijd op het risico om diagnose MS te krijgen. Aangezien bepaalde
omgevingsfactoren te beinvloeden zijn, zou het identificeren van deze factoren
in de toekomst kunnen bijdragen aan het voorkomen van MS.
In tegenstelling tot volwassen MS patienten, is er een korter interval tussen
het ontstaan van de ziekte en de blootstelling aan potentiele risicofactoren op
kinderleeftijd. In het tweede gedeelte van het onderzoek zal de focus liggen op
het vinden van potentiele kandidaten van omgevingsfactoren op kinderleeftijd.
Voorbeelden zijn vitamin D, zonlicht exposure en melatonine. Daarnaast zijn
virusinfecties van belang. Het doormaken van een Epstein Barr virusinfectie is
bijvoorbeeld geassocieerd met een verhoogd risico op het krijgen van MS.
Darmbacterien dragen bij aan de ontwikkeling van het immuunsysteem.
Veranderingen aan soorten bacterien in het damstelsel kan bijdragen aan een
pro-inflammatoire conditie, wat zou kunnen leiden tot het ontwikkelen van
auto-immuunziekten, zoals MS. Leefstijlaspecten, zoals diet, obesitas,
hoofdtrauma en blootstelling aan rookgedrag kan bijdragen aan het ontwikkelen
van MS.

De PROUD-kids 2.0 studie heeft als doel om factoren te ontdekken die bijdragen
aan het identificeren en te onderscheiden van verschillende typen ADS.
Daarnaast is het doel belangrijke voorspellende factoren te identificeren voor
ziektebeloop en ziekte-ernst.
Genetische factoren en omgevingsfactoren worden onderzocht in MS en ADS
patienten om meer inzicht te krijgen in de etiologie en pathogenese. In
samenwerking met externe onderzoekers heeft de PROUD-kids 2.0 studie een
Nederlandse dekking door zijn multi-center karakter. Hiermee kunnen de
incidentie en prevalentie worden geschat voor de ADS subtypen in Nederland, die
allemaal zeldzaam zijn. Er zal gezocht worden naar accurate en geschikte
parameters om de ziekte-ernst van kinderen met ADS weer te geven.

Het PROUD-kids 2.0 onderzoek is een prospectief en multi-center onderzoek in
Nederland waarin we patienten met elk type ADS willen includeren. Er wordt
gestreefd naar een follow-up duur van minimaal 5 jaar, met voorkeur voor
langere tijd. Dit in verband met de ontwikkeling van het kind, en de lange
termijn uitkomsten van kinderen die op jonge leeftijd een demyeliniserend event
hebben doorgemaakt.

PROUD-kids 2.0 zal leiden tot een gecodeerde, gedetailleerde en
gestandaardiseerde databank met gegevens over het klinisch beloop, behandeling,
en bevindingen bij lichamelijk en aanvullend onderzoek (bijvoorbeeld MRI, OCT
en neuropsychologisch onderzoek). Daarnaast zal de PROUD-kids 2.0 resulteren in
een aan de databank gekoppelde biobank waarin DNA, seriele serum en PBMC
monsters en feces worden verzameld.
Merendeel van deze parameters worden tijdens de reguliere zorg verzameld.
Indien voor bloedafname geen medische indicatie bestaat, dan zal dat alleen in
overleg met ouders en patient worden verricht. Patienten zullen geen
liquorpunctie krijgen wanneer er geen medische indicatie bestaat.
We streven ernaar patienten op evaluatiedagen in het Erasmus MC te beoordelen,
waarbij de verwijzend arts hoofdbehandelaar blijft, en wij als medebehandelaar
de reguliere zorg- en onderzoeksparameters afnemen. Follow-up in eigen centrum
is mogelijk met een daarvoor uitgeschreven protocol (zie het volledige
protocol).

De bevindingen die bij ADS patienten worden gevonden, zullen worden vergeleken
met gezonde controles en patienten met een 'other neurological disease' (OND).
Dit om te kunnen bevestigen of deze bevindingen uniek zijn voor deze
patientenpopulatie, of dat deze ook bij gezonde personen of bij OND kunnen
worden gevonden.
Bij deze twee groepen worden voor zover mogelijk klinische gegevens
(vragenlijsten en indien van toepassing het medisch dossier) verzameld en zal
er bloed/liquor worden afgenomen indien deze geindiceerd zijn voor reguliere
zorg. Indien voor bloedafname geen medische indicatie bestaat, dan zal dat
alleen in overleg met ouders en patient worden verricht. Patienten zullen geen
liquorpunctie krijgen wanneer er geen medische indicatie bestaat.

Het is van groot belang voor huidige, maar ook toekomstige patienten dat we
zoveel mogelijk klinische en biologische voorspellers voor diagnose,
ziektebeloop en uitkomsten identificeren. Hierdoor kan er beter onderscheid
gemaakt worden tussen patienten die een chronische ziekte ontwikkeling, en
patienten die eenmalig een aanval ervaren. Op zijn beurt kunnen kunnen we
gerichter en sneller de juiste behandeling inzetten bij de juiste patient. Dit
kan de uitkomsten van deze groep patienten verbeteren.

In het kader van reguliere zorg zullen patienten venapuncties en
liquorpunctie(s) ondergaan. Op deze momenten zullen we afname van biomateriaal
combineren. Indien er bij uitzondering geen liquorpunctie is verricht, dan zal
dit niet extra voor deze studie verricht worden. Als er in kader van reguliere
zorg geen indicatie is tot bloedafname, dan zal dit alleen na overleg met
ouders gebeuren.
Behoudens de risico's op hematoomvorming op de plaats van venapunctie zijn er
geen risico's verbonden aan deelname aan het onderzoek.
De vragenlijsten en neuropsychologische onderzoeken (NPO) kosten tijd, maar het
eerste zorgt ervoor dat de zorgverlener (arts en neuropsycholoog) een beter
beeld krijgt van de knelpunten en beter op de hulpvraag kan richten. De
vragenlijsten worden bijvoorbeeld ingevuld door de ouders en/of patient,
afhankelijk van de leeftijd, en 1 gedragsvragenlijst zal door een leraar van de
proefpersoon worden ingevuld. Het NPO zou daarnaast voor patient bruikbare
adviezen met zich mee kunnen brengen voor bijvoorbeeld school. Deze maken dus
deel uit van de reguliere zorg.