Fase II multicenter open-label onderzoek met NIR178 in combinatie met PDR001 bij patiënten met bepaalde gevorderde solide tumoren of een non-Hodgkin lymfoom (CNIR178X2201)

Combinatietherapie met meerdere remmers van de immuunfunctie kan het
responspercentage aanzienlijk doen stijgen. Zo wordt door de combinatie van
nivolumab en ipilimumab, die de PD-1 en CTLA-4 immuuncheckpoints blokkeert, de
respons bij patiënten met een gevorderde vorm van het melanoom aanzienlijk
verbeterd. Een belangrijke focus van het oncologische onderzoek is dan ook
gericht op verdieping, verbreding en vergroting van de duur van de respons op
de behandeling.
NIR178 activeert het immuunsysteem door blokkering van de adenosine A2a
receptor (A2aR). Er zijn met NIR178 twee studies bij gezonde proefpersonen
uitgevoerd. Verder loopt op dit moment een fase I/Ib studie met NIR178 enige
middel en in combinatie met PDR001 bij patiënten met gevorderde
niet-kleincellige longkanker. Zie protocol pagina 27-28 voor details.
PDR001 is een anti-PD-1 antilichaam dat de binding van PD-L1 en PD-L2 aan PD-1
blokkeert. Er zijn 11 vroege fasestudies gestart met PDR001 als monotherapie of
in combinatie. Net als bij andere PD-1 remmers, bleken aan het afweersysteem
gerelateerde bijwerkingen in vele gevallen omkeerbaar. In sommige gevallen kan
een behandeling met corticosteroïden nodig zijn. Bepaalde bijwerkingen kunnen
levenslang aanwezig blijven. Daarbij kan substitutietherapie met hormonen nodig
zijn. Op basis van voorlopige gegevens werd PDR001 goed verdragen met een
veiligheidsprofiel, dat gelijk is aan dat van andere geregistreerde anti-PD-1
antilichamen.
Het doel van deze fase 2 studie is de beoordeling van de veiligheid en
werkzaamheid van NIR178 in combinatie met PDR001 bij meerdere solide tumoren en
het non-Hodgkin lymfoom en het verder uitdiepen van verschillende
behandelschema*s van NIR178 om de activatie van het afweersysteem te
optimaliseren via de remming van A2aR.
De studie kent 3 delen:
• Deel 1: Bayesian adaptive signal finding design in 7 soorten solide tumoren
en het non-Hodgkin lymfoom.
• Deel 2: Uitdiepen van behandelschema*s met NIR178 bij niet-kleincellige
longkanker.
• Deel 3: Verdere evaluatie van intermitterende doseerschema*s van NIR178 in
combinatie met PDR001 in TNBC en mogelijk nog aanvullende tumorsoorten, voor
het geval uit deel 2 blijkt, dat een intermitterend schema het waard is om
verder te onderzoeken.

Primair:
• Deel 1: Beoordeling van de werkzaamheid van de combinatie van NIR178 en
PDR001 bij patiënten met bepaalde gevorderde solide tumoren en het non-Hodgkin
lymfoom.
• Deel 2: Beoordeling van de werkzaamheid van diverse intermitterende
doseerschema*s met NIR178 in combinatie met PDR001 bij niet-kleincellige
longkanker.
• Deel 3: Beoordeling van de werkzaamheid van diverse intermitterende
doseerschema*s met NIR178 bij TNBC en een tweede tumorsoort. Deze extra
tumorsoort wordt gekozen op basis van de gegevens die uit deel 1 gaan komen.
Dit deel wordt alleen gestart als er een formeel protocolamendement
geïmplementeerd is.
Secundair:
Werkzaamheid van NIR178 plus PDR001 bij bepaalde solide tumoren en het
non-Hodgkin lymfoom, veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie,
veranderingen in het immuuninfiltraat in tumoren, farmacokinetiek (PK),
immunogeniciteit van PDR001.

Multicenter, open label, fase 2 studie ter beoordeling van de werkzaamheid van
de combinatie van NIR178 en PDR001 bij solide tumoren en het non-Hodgkin
lymfoom.
De studie kent 3 delen:
• Deel 1: Bayesian adaptive signal finding design in 7 soorten solide tumoren
en het non-Hodgkin lymfoom.
• Deel 2: Uitdiepen van behandelschema*s met NIR178 bij niet-kleincellige
longkanker.
• Deel 3: Verdere evaluatie van intermitterende doseerschema*s van NIR178 in
combinatie met PDR001 in TNBC en één aanvullende tumorsoorten, voor het geval
uit deel 2 blijkt, dat een intermitterend schema het waard is om verder te
onderzoeken.
Patiënten krijgen NIR178 160 mg hetzij continu 2 keer per dag of conform het
toegewezen intermitterende doseringsschema binnen 60 minuten voor het infuus
met PDR001.
PDR001 wordt via een i.v. infuus van 400 mg toegediend in 30 minuten elke 4
weken.
Kuren van 4 weken.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen.
Aantallen patiënten: Deel 1: n=80-240 (afhankelijk van de effecten van de
behandeling bij de diverse groepen die zijn gevormd in lijn met de diverse
vormen van kanker). Deel 2: n=60. Deel 3: n=40.

Behandeling met NIR178 in combinatie met PDR001.

Risico: Bijwerkingen van de combinatie van NIR178 en PDR001 en mogelijke
risico's van de onderzoekern
Belasting: Kuren van 4 weken. 6 bezoeken tijdens kuur 1, 2 tijdens kuren 2 en 4
en 1 tijdens elke volgende kuur. Duur van de bezoeken meestal 1-4 uur.
I.v. infusen met PDR001 op dag 1 van elke kuur. Infusen van 250 ml.
Standaardduur van een PDR-infuus 0,5 uur (kan tot 2 uur worden verlengd).
Lichamelijk onderzoek: dag 1 (en 15 tijdens kuur 1) van elke kuur, screening,
einde behandeling.
Bloedonderzoek (10-30 ml/keer):
• Veiligheidstesten: 2 keer tijdens kuur 1-3, 1 keer tijdens elke kuur daarna,
screening, einde behandeling.
• PK: 6 bezoeken tijdens kuur 1, 2 bezoeken tijdens kuur 3, 1 keer tijdens
kuren 4, 5, 6. 2 bezoeken met opvolgende bloedafnames. Ca. 190 ml in totaal).
• Biomarkers: 4 keer. Ca. 80 ml in totaal.
ECG: 1 keer (2 keer tijdens kuur 1) tijdens elke kuur, screening, einde
behandeling.
CT-/MRI-scan: elke 8-12 weken.
Beenmergpunctie/-biopt (alleen bij patiënten met een lymfoom): 1 keer.
3 tumorbiopten (1e kan eventueel vervangen worden door recent archiefmateriaal).
Optioneel: tumorbiopt bij ziekteprogressie.
Optioneel: gebruik van restmateriaal voor toekomstig onderzoek.