Voorkomen van terugvallen na eerste episode van idiopathisch nefrotisch syndroom bij kinderen, door toevoeging van levamisol aan de behandeling met corticosteroïden.

Het idiopathisch nefrotisch syndroom (INS) is een zeldzame aandoening die
voornamelijk bij kinderen en adolescenten voorkomt, met een geschatte
incidentie van ongeveer 1.5 gevallen per 100.000 kinderen per jaar in Nederland
(ongeveer 60 nieuwe gevallen per jaar). Bij de grote meerderheid van de
kinderen wordt remissie bereikt na de eerste behandeling met corticosteroïden.
Helaas is de kans op terugval groot (80%) wat resulteert in herhaalde
corticosteroïden behandeling en vaak in een hogere dosering welke ernstige
fysieke en psychische bijwerkingen met zich meebrengen. Door de grote kans op
terugvallen kan INS significant invloed hebben op de kwaliteit van leven van de
getroffen kinderen en kan deze leiden tot substantiële stress bij de ouders.
In het verleden uitgevoerde studies hebben veelbelovende resultaten laten zien
wanneer levamisole, een antihelminthicum, werd toegevoegd aan de
corticosteroïden behandeling bij kinderen met frequent recidiverende INS (FRNS)
in het verminderen van het aantal terugvallen. Daarom verwachten we dat het
toevoegen van Levamisole aan de corticosteroïden behandeling terugvallen zal
voorkomen, als beide middelen als eerste behandeling wordt gegeven bij kinderen
die voor het eerst INS hebben ontwikkeld. Dit wordt onderbouwd door het feit
dat 1) levamisol een immunomodulator is die het vermogen heeft om de
Th2-immuunrespons naar de Th1-respons om te zetten en 2) INS wordt gekenmerkt
door een verstoring van de immuunrespons richting Th2. Als zodanig kan
levamisole terugvallen van INS voorkomen door dat evenwicht tussen Th1 en Th2
te herstellen.
Bovendien zijn de onderliggende oorzaken van INS en de prognostische factoren
om het risico van terugval bij INS-patiënten te voorspellen nog onbekend. Er is
ook weinig bekend over het werkingsmechanisme, de farmacokinetiek (PK) en
farmacodynamiek (PD) van levamisol bij kinderen. Daarom zal de RCT worden
uitgebreid met 1) HRQoL-vragenlijsten, 2) PK / PD-analyses van prednisolon en
levamisol (evenals de toepasbaarheid van de meting van de
levamisoleconcentratie in speeksel), 3) biobanking voor toekomstig onderzoek,
4) studie over de pathogenese van INS, en 5) het werkingsmechanisme van
levamisole.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517467-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doel:
Onderzoeken van het effect van het toevoegen van Levamisole in vergelijking met
placebo vanaf 4 weken tot 6 maanden na het begin van de eerste episode van
steroïde-gevoelig INS bij kinderen (leeftijd van 2-16) op het optreden van
recidieven binnen 12 maanden.

Secundaire doelen:
- Onderzoeken van de HRQoL op verschillende momenten van de behandeling (voor
het begin van de prednisolon behandeling, tijdens de behandeling met steroïden,
na het stopzetten van de behandeling van steroïden maar nog steeds tijdens de
levamisol behandeling, en zonder behandeling) (longitudinale en
cross-sectional)
- Identificeren van medische en persoonlijke factoren gerelateerd aan HRQoL,
psychosociale aanpassing en ouderlijk leed.
- Onderzoeken van de speeksel/plasma concentratie ratio van prednisolone en
levamisole.
- Bepalen van de farmacokinetiek en -dynamiek van levamisole en prednisone in
kinderen met INS
- Onderzoeken van de toepasbaarheid van speeksel in het bepalen van de
prednisolone en levamisole concentratie in het dagelijkse klinische gebruik.
- Vaststellen van de functionele immuunstoornissen in INS met behulp van
volbloedstimulatie vóór en na start van de behandeling en bij terugval.
- Vaststellen van de fenotype-veranderingen van het immuunsysteem met behulp
van 14-kleuren flow-cystometrie voor T-cel, B-cel, DC's en ILC's subsets vóór
en na de behandeling en na terugval.
- Vaststellen van de verschillen in genotype van het immuunsysteem in INS met
behulp van de Immuunrespons Array Genotypering.
- Vaststellen van de stratificatie van patiënten met een risico op
recidiverende ziekte en identificeren van immunologische routes betrokken bij
INS.
- Verschaffen van inzicht in het werkingsmechanisme van levamisole bij het
voorkomen van recidieven met a) volledige bloedstimulatie; b)
Seahorse-technologie om het metabolisme van ontstekingscellen te beoordelen; c)
remmers en activators van de nicotine acetylcholine receptoren
- Onderzoeken van de consequentie van de ziekte in aangaande het aantal gemiste
dagen op school, poliklinische visites, hospitalisaties en therapie kosten.

Internationaal multicenter, gerandomiseerd, dubbel blind, placebo
gecontroleerde studie. Patiënten zullen gerandomiseerd worden in een 1:1 ratio
in twee groepen waarbij ze of levamisole 2.5 mg/kg om de dag (behandelinggroep)
of placebo (controle groep) zullen krijgen. De totale duur van de studie zal 4
jaar zijn; 2 jaar inclusie en 2 jaar follow up. Voor iedere individuele
patiënt, is er een screening periode van 4 weken, gevolgd door een
studiebehandeling periode van 6 maanden. De patiënten zullen opgevolgd worden
tot 2 jaar na de eerste presentatie van INS.

De behandelingsgroep krijgt levamisole 2.5 mg/kg om de dag, met een maximum van 150 mg per dag (Tabletten van 5, 10, 25 en 50 mg). De start van de behandeling is 4 weken na de start van de steroïde behandeling, alleen wanneer remissie is bereikt. De totale duur van de behandelingsperiode met studiemedicatie is 6 maanden. De controle groep krijgt placebo, die er gelijk uitziet, proeft en hetzelfde gewicht heeft. Om mogelijk de klinische data te kunnen poolen met een soortgelijke studie die momenteel in Frankrijk loop, zullen we het Franse prednisolon schema volgen: - 60 mg/mm2/dag; 4 weken, gevolgd door - 60 mg/mm2/om de dag; 8 weken, gevolgd door - 45 mg/mm2/om de dag; 2 weken, gevolgd door - 30 mg/mm2/om de dag; 2 weken, gevolgd door - 15 mg/mm2/om de dag; 2 weken.

Levamisole heeft weinig bijwerkingen waarvan neutropenie het meest voorkomt
(0-14%) en het ernstigst is en waarvoor regelmatige onderzoek geïndiceerd is.
Alle gerapporteerde bijwerkingen in eerdere studies (inclusief huiduitslag en,
hoewel zelden gemeld, vasculaire necrose, convulsies en levertoxiciteit) waren
reversibel na stopzetting van de behandeling. Het aantal bezoeken zal in het
eerste jaar van de studie rond de 10 liggen en deze zullen gecombineerd worden
met standaard zorgbezoeken. Toch kan het aantal bezoeken meer zijn dan normaal
is voor een kind met INS (er zijn echter verschillen tussen ziekenhuizen).
Bezoeken worden gedaan in een van de deelnemende centra, daarom kan de
reisafstand van huis naar een deelnemend ziekenhuis langer zijn. Bloed- en
urinemonsters voor biobanking en immunomische analyses worden gecombineerd met
routineonderzoeken om onnodig prikken te voorkomen. Aanvullende onderzoeken
(twee dagen in het eerste jaar, telkens 5 bloedmonsters op verschillende
tijdstippen) voor PK- en PD-analyse zijn een aanvulling op standaardzorg. Om
fysiek en emotioneel ongemak te minimaliseren, wordt een intraveneuze katheter
geplaatst voor het verkrijgen van alle bloedmonsters. Als de patiënt dat wenst,
kunnen deze onderzoeken thuis worden uitgevoerd en zal de regelmatige follow-up
ook direct uitgevoerd worden, waardoor deze huisbezoeken plaats zullen vinden
in plaats van een bezoek aan het ziekenhuis. In totaal zal er een maximum van
15 en 18 mL aan extra bloedsamples verzameld worden bij kinderen < 6 jaar en
kinderen van 6 jaar en ouder, respectievelijk. De HRQoL-vragenlijsten kunnen
thuis worden ingevuld via de KLIK-website. De gemiddelde tijd die nodig is, is
15-30 minuten voor het kind en 30 minuten voor de ouder (s). Patiënten en
ouders, indien van toepassing, wordt gevraagd om een dagboek bij te houden om
terugvallen, therapietrouw en prednisolon gebruik bij te houden (in geval van
terugval). Er zal zowel een papieren als een web-gebaseerde versie van het
dagboek zijn (beschikbaar via KLIK-website).