GLP-1 receptor expressie en bètacel massa in patiënten met type 2 diabetes

Er is weinig bekend over de hoeveelheid insuline-producerende betacellen die
verloren gaat tijdens de ontwikkeling en progressie van type 2 diabetes (T2D).
Op dit moment is het niet mogelijk om de hoeveelheid betacellen te bepalen
zonder de alvleesklier te verwijderen. In het RadboudUMC hebben wij een nieuwe
methode ontwikkeld waarmee wij denken de hoeveelheid betacellen te kunnen
bepalen met een scan. Patiënten krijgen hiervoor een stof (exendin) ingespoten
die aan de betacellen bindt. Door aan deze stof een radioactief stofje te
koppelen, kan de straling met een scanner zichtbaar worden gemaakt. Aan de hand
van de afbeeldingen kunnen wij vervolgens de hoeveelheid betacellen bepalen.
Wij hebben al enkele teststudies uitgevoerd met gezonde proefpersonen en
patiënten met T1D en wij hebben laten zien dat de straling specifiek aanwezig
is in de alvleesklier. Het is alleen nog niet bekend hoe nauwkeurig onze
methode de hoeveelheid betacellen kan bepalen in mensen en of hoge
bloedglucosewaarden de bepaling kunnen beïnvloeden. Om onze methode te
valideren, gaan wij onze bepaling vergelijken met de werkelijke hoeveelheid
betacellen in patiënten met T2D waarbij de alvleesklier verwijderd moet worden.

Het doel van ons onderzoek is om aan te tonen hoe nauwkeurig onze methode de
hoeveelheid betacellen kan bepalen. Daarnaast willen wij onderzoeken of de mate
van glucoseregulatie invloed heeft op deze bepaling. Dit is belangrijk om te
weten voordat wij deze methode kunnen toepassen in de kliniek.

Proefpersonen met of zonder T2D waarbij de alvleesklier geheel of gedeeltelijk
verwijder wordt, worden gerekruteerd via het Radboudumc in Nijmegen. De
proefpersonen worden eerste door hun behandelend arts gevraagd of ze eventueel
deel willen nemen aan dit onderzoek. Als een proefpersoon geïnteresseerd is,
zal de onderzoeker deze proefpersoon verdere informatie over dit onderzoek
verstrekken.
Voor dit onderzoek is 1 extra bezoek nodig naast de geplande opname voor de
operatie. Bij een eerste bezoek wordt de proefpersoon nogmaals geinformeerd
over het onderzoek. Tevens wordt de functie van de bètacellen getest met een
arginine stimulatietest. Hierbij wordt na het toedienen van arginine via een
infuus op een aantal tijdstippen bloed via datzelfde infuus afgenomen voor de
bepaling van een aantal specifieke labwaarden. Daarna zal er een glucosesensor
onder de huid worden geplaatst voor het monitoren van bloedglucoselevels voor
een periode van 7 dagen. Een dag voor de operatie wordt er kort lichamelijk
onderzoek gedaan door een gekwalificeerde arts. Daarna krijgt de patiënt
radioactief exendin toegediend. Een dag later is de operatie en tijdens deze
operatie verwijdert de chirurg een gedeelte, of de gehele alvleesklier,
afhankelijk van de grootte van de kanker. Speciaal voor deze studie neemt de
chirurg ook twee kleine stukjes vet uit; één uit de buik en één net onder de
huid bij de rand van de incisie. Wij gaan vervolgens de weefsels verder
analyseren en gaan bijvoorbeeld onderzoeken hoeveel straling de weefsels
bevatten en waar de straling zich precies bevindt. Daarnaast gaan wij de
hoeveelheid bèta-cellen bepalen en gaan wij kijken of deze waarde overeenkomt
met de hoeveelheid straling die wij meten.

Alle proefpersonen zullen een lichamelijk onderzoek ondergaan, en er zal bloed
afgenomen worden voor het bepalen van standaard lab parameters. Verder zullen
ze een pleister met een onderhuidse glucosesensor dragen voor maximaal 7 dagen.
Om deze te plaatsen zal er een kleine naald onder de huid gebracht worden met
daar overheen een pleister.
Wanneer de fysieke status van de proefpersoon goed genoeg is zal hij of zij een
arginine timulatie test ondergaan. De nacht voor deze test mag er de 12 uur
voor het onderzoek alleen water gedronken worden en niet gegeten worden.
Tijdens deze test wordt bloed afgenomen middels een infuus.
Injectie van exendin kan leiden tot misselijkheid en hoofdpijn zoals
gerapporteerd is voor (veel hogere doseringen van) Byetta in therapie studies.
In de studie waar wij beta-cell grafts hebben gemeten in T1D patienten
(NL52630.091.15) werden 2 proefpersonen misselijk en zij moesten overgeven.
Deze patienten hadden echter eerder hoge doseringen van Byetta gebruikt, wat de
verhoogde sensitiviteit voor het middel kan verklaren.
Verder zijn er enkele gevallen bekend waarbij verlaging in bloeddruk en bloed
glucose levels na overdosering van Byetta plaatsvond. In eerdere studies met
111In-DTPA-[K40]-Exendin-4 hebben wij dit echter nooit gezien.
Blootstelling aan radioactiviteit zal niet boven de 10 mSv uit komen en dit
wordt daarom als minimaal tot klein gezien. Het klinische eindpunt dat we voor
ogen hebben met deze studie is de volledige validatie van GLP1R imaging voor
BCM kwantificatie in patiënten met type 2 diabetes. Het product zijn
protocollen en richtlijnen voor interpretatie van klinische exendin scans.
Omdat bètacel dysfunctie, dedifferentiatie en celdood als centrale
gebeurtenissen gezien worden in de pathogenese van zowel type 1 als 2 diabetes,
kan dit imaging platform helpen in het bepalen van de rol van beta cellen
gedurende de ontwikkeling van type 1 en type 2 diabetes.