Een integratief genomisch onderzoek naar pathofysiologie van severe (early-onset) COPD.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) wordt gekenmerkt door een
chronische luchtwegobstructie geassocieerd met een abnormale ontstekingsreactie
van de luchtwegen veroorzaakt door ingeademde schadelijke deeltjes of gassen.
Het is de derde doodsoorzaak in de wereld, goed voor ongeveer 3 miljoen doden
per jaar en de prevalentie zal naar verwachting nog verder toenemen in de
komende tien jaar (WHO 2015). In de laatste twee decennia is er een
teleurstellend tekort aan fundamentele doorbraken in het begrijpen van de
pathofysiologie van COPD en er is momenteel geen farmacologische behandeling
beschikbaar die de progressie van de ziekte doet stoppen. Een duidelijk
alternatief voor het beschrijven van COPD bestaat ook niet, terwijl de
identificatie van subgroepen van COPD patiënten op basis van klinische,
genomische en epigenomische factoren nuttig zou zijn. Een klinisch relevante
fenotype met een zeer waarschijnlijk genetische oorzaak is ernstig vroeg
ontwikkelde COPD (severe early-onset COPD - SEO-COPD), gedefinieerd door
ernstige luchtwegobstructie (FEV1 <= 40% voorspeld) op relatief jonge leeftijd
(<=53 jaar). In het UMCG hebben we een continue stroom van ernstige COPD
patiënten die naar ons ziekenhuis worden verwezen voor bronchoscopische
longvolume reductiebehandeling of longtransplantatie. Ongeveer 40-50% van deze
patiënten aan de criteria voor SEO-COPD. Als onderdeel van een eerder
goedgekeurde studie ("Phenotyping in COPD", METC 2014/102), worden deze
patiënten reeds gekarakteriseerd (wanneer ze bereid waren om deel te nemen en
het toestemmingsformulier hebben ondertekend). Karakterisering wordt uitgevoerd
met behulp van de longfunctie (i.e. spirometrie, body box), klinisch (i.e.
vragenlijsten, lichamelijk onderzoek, meting van de taille-heup ratio),
radiologische (HRCT-scan) en systemische parameters (veneuze bloedafname).
Bovendien worden de volgende weefsels afgenomen: bronchiale biopten, bronchiale
en nasale brushes.
Er zijn twee doelstellingen wat deze studie toevoegt aan de reeds goedgekeurde
studie ("Phenotyping in COPD", METC 2014/102). De eerste doelstelling is om de
genetische en epigenetische mechanismen te identificeren die severe early onset
COPD veroorzaken door bronchiale brushes en biopten te gebruiken welke heden
afgenomen worden en 125 nieuwe patiënten toe te voegen bij ernstig COPD
patiënten die al een bronchoscopie gepland hebben staan. De tweede doelstelling
is om twee controlegroepen toe te voegen ((ex-)rokende COPD GOLD I-II patiënten
en (ex-)rokende non-COPD controles) gematcht aan leeftijd en packyears. Door
deze twee doelstellingen te combineren hopen wij de genetische oorzaak en
vatbaarheid van respectievelijk voor COPD te achterhalen, resulterende in een
stap richting 'tailored treatment' van COPD subgroepen.

Het doel van dit onderzoek is om te achterhalen waarom een subgroep van COPD
patiënten op vroeg leeftijd al ernstig COPD ontwikkelt terwijl zij relatief
weinig packyears hebben gerookt. Dit vergt een functionele genomische
benadering voor zowel whole genome DNA-sequencing data in het bloed,
transcriptomics data in het bronchiale epitheel als epigenetische regulatie.
Uiteindelijk zal dit onderzoek leiden naar identificering van genen en
gen-netwerken die geassocieerd zijn met severe (early-onset) COPD.

Dit is een single-center, observationele, cross-sectionele studie.

De 250 (ex-)rokende COPD GOLD I-II patiënten en 150 (ex-)rokers zonder COPD
worden als volgt gekarakteriseerd:
Visite 1: demografie, medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek,
lichaamscompositie (waist-hip ratio), vragenlijsten (CCQ, CAT, SGRQ),
bloedafname, ECG, spirometrie met reversibiliteit en sputuminductie.
Visite 2: diffusie capaciteit, bodybox en IOS, PC20 methacholine, FeNO,
Multiple Breath Nitrogen Washout (MBNW), in- en expiratie HRCT van de thorax.
Urine en ontlasting verzameling.
Visite 3: neusbrushes, bronchoscopie.

Jaarlijkse visite: Bijwerken voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoe,
vragenlijsten, spirometrie en reversibiliteit.
Exacerbatie visite: Anamnese, venapunctie, spirometrie, sputuminductie,
neusswab (niet hetzelfde als neusbrush).

De 125 patiënten met ernstig COPD worden voornamelijk gekarakteriseerd in het
kader van reguliere zorg. Daarnaast vullen zij een extra vragenlijst is, doen
zij extra longfunctiemetingen (FeNO), leveren ze urine en ontlasting in en
tijdens de bronchoscopie voor longvolume reductie worden ook samples afgenomen
voor studiedoeleinden.

1. Kortademigheid ten gevolge van sputuminductie en provocatie test met
methacholine.
2. Bronchospasme tijdens bronchoscopie of desaturatie tijdens de bronchoscopie.
3. Bloeding bij afname van luchtwegbiopten en brushes of bij afname van
slijmvlies uit de neus.

Behandeling en preventie van bovenstaande punten:
Ad 1: Voorafgaand aan de sputuminductie en ná de provocatietest met
methacholine, krijgt de deelnemer salbutamol toegediend ter behandeling van
kortademigheid. Bij ernstig COPD of een FEV1 < 1,2 L wordt geen provocatietest
of sputuminductie gedaan.
Ad 2: Als bronchospasme optreedt tijdens de bronchoscopie, zal de procedure
gestopt worden en zo nodig krijg de deelnemer luchtwegverwijdende medicatie
toegediend. Tijdens de bronchoscopie wordt het zuurstofgehalte bijgehouden. Bij
daling van de saturatie zal extra zuurstof worden toegediend via een neusbril
en zo nodig wordt het onderzoek gestopt.
Ad 3: Bij een bloeding zal xylometazoline toegediend worden om deze te stoppen.