De primaire doelstelling is het toetsen van de hypothese dat behandeling met rhPTH(1-84) kan leiden tot hoogwaardige verbeteringen van de symptomen van hypoparathyreoïdie, beoordeeld aan de hand van de subschaal voor symptomen in het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Endocriene en klieraandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstelling is het toetsen van de hypothese dat behandeling met
rhPTH(1-84) kan leiden tot hoogwaardige verbeteringen van de symptomen van
hypoparathyreoïdie, beoordeeld aan de hand van de subschaal voor symptomen in
het hypoparathyreoïdie-symptoomdagboek (HPT-SD), in vergelijking met
standaardtherapie.
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire doelstellingen zijn het toetsen van de hypotheses
dat behandeling met rhPTH(1-84) kan leiden tot hoogwaardige verbeteringen van:
- vermoeidheid, zoals beoordeeld aan de hand van de Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue), in vergelijking met
standaardtherapie;
- de samenvatting van het onderdeel lichamelijke gezondheid van de Short Form
Health Survey met 36 items, versie 2 (SF-36v2), acute versie, in vergelijking
met standaardtherapie
Achtergrond van het onderzoek
Chronische hypoparathyreoïdie is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door
hypocalciëmie en ontoereikende concentraties parathyroïdhormoon (PTH).
Tot voor kort bestond de standaardtherapie voor hypoparathyreoïdie uit calcium-
en vitamine D-suppletie, waarmee alleen het hypocalciëmie-aspect van deze
aandoening wordt aangepakt. Andere metabole stoornissen in verband met
hypoparathyreoïdie worden door standaardtherapie niet aangepakt.
Het centrale klinische fase 3-onderzoek in het rhPTH(1 84)-programma heeft
aangetoond dat rhPTH(1-84) effectief is bij het handhaven van
serumconcentraties calcium en bij het mogelijk maken van significante afnames
in doses actieve vitamine D en via de mond ingenomen calcium, wanneer het
middel gedurende 6 maanden eenmaal daags subcutaan wordt toegediend. Langdurige
open label-onderzoeken ondersteunen deze bevindingen via proefpersonen bij wie
het fysiologische voordeel van behandeling met rhPTH(1-84) behouden bleef.
Een beoordeling van veiligheidsgegevens uit het gehele hypoparathyreoïdie-
programma wees uit dat rhPTH(1-84) veilig is om te worden gebruikt voor de
behandeling van hypoparathyreoïdie.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het toetsen van de hypothese dat behandeling met
rhPTH(1-84) kan leiden tot hoogwaardige verbeteringen van de symptomen van
hypoparathyreoïdie, beoordeeld aan de hand van de subschaal voor symptomen in
het hypoparathyreoïdie-symptoomdagboek (HPT-SD), in vergelijking met
standaardtherapie.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, 2-armige,
adaptieve studie bij minimaal 92 tot niet meer dan 150 volwassen proefpersonen
met symptomatische chronische hypoparathyreoïdie bij standaardtherapie. De
onderzoeksperioden zijn als volgt: een screeningsperiode van 3 weken; een
dosis-titratieperiode van 16 weken; een onderhoudsdoseringsperiode van 10 weken
met minimale verandering in de dosis van het onderzoeksproduct; en een 4 weken
durende veiligheidsopvolgingsperiode die een laatste onderzoekscontact omvat
voor alle proefpersonen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
De veiligheidsopvolgingsperiode omvat wekelijkse bezoeken voor patiënten die de
rhPTH (1-84) -behandeling staken na het bezoek aan het einde van de behandeling
(week 26) of na een voortijdig beëindigingsbezoek. Proefpersonen die overgaan
naar commerciëel verkrijgbare rhPTH (1-84) en die een behandelingskloof
ervoeren van > 7 dagen na het EOT (week 26) bezoek zullen doorgaan met
wekelijkse follow-up bezoeken voor elke week dat er een onderbreking is in
rhPTH (1-84) dosering tot het toedienen van commerciëel verkrijgbaar rhPTH
(1-84) of tot een maximum van 30 dagen is verstreken.
Direct voorafgaand aan de dosering bij het baselinebezoek (week 0) worden
proefpersonen die in aanmerking komen
gerandomiseerd toegewezen in een verhouding van 1:1 aan een van de volgende
twee behandelarmen:
• *rhPTH (1-84) als aanvullende behandeling met actieve vitamine D- en / of
calciumsupplementen
• *Plaats met actieve vitamine D- en / of calciumsupplementen.
Onderzoeksproduct [rhPTH (1-84) of placebo] wordt elke dag 's ochtends
toegediend door middel van een SC-injectie in de dij, waarbij de linker- en
rechterbenen elke dag worden afgewisseld via een injectie-instrument met
meerdere doses. Patiënten en personeel op de site blijven tijdens de duur van
de studie blind voor de behandelopdrachten. Actieve vitamine D- en
calciumsupplementen worden verstrekt door de sponsor of de aangewezen persoon
of onderzoekscentrum.
De dosering van het onderzoeksproduct en actieve vitamine D- en
calciumsupplementen wordt aangepast voor elke
proefpersoon om specifieke biochemische doelniveaus te behalen (met
calciumsupplement wordt een voorgeschreven
orale calciumsupplement bedoeld). Het is de bedoeling dat de doses
onderzoeksproduct relatief stabiel blijven
gedurende de laatste 12 weken van de behandelingsperiode.
Serumconcentraties van calcium, albumine, fosfaat, magnesium,
25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D worden gemeten op specifieke
tijdstippen om de werkzaamheid te beoordelen en/of informatie te verzamelen
voor aanpassing van het onderzoeksproduct en de supplementdoses. De urinechemie
en markers voor botombouw worden op specifieke tijdstippen gemeten om de
werkzaamheid te beoordelen. Aan proefpersonen wordt ook gevraagd
neurocognitieve beoordelingen te ondergaan.
Urine calcium-, fosfaat-, magnesium-, creatinine-, natrium- en
citraatuitscheiding, markers voor botombouw en botmineraaldichtheid worden op
gespecificeerde tijdstippen gemeten om de werkzaamheid te beoordelen. Nier
echografie scans zullen worden uitgevoerd en fibroblastgroeifactor (FGF) -23
wordt gemeten als verkennende beoordelingen van het geneesmiddeleffect. Er
zullen proefpersonen worden gevraagd om neurocognitieve beoordeling en door
patiënten gerapporteerde uitkomst (PRO) -instrumenten in te vullen.
Het gebruik van de gezondheidszorg zal ook worden geregistreerd.
Veiligheidsmaatregelen omvatten monitoring van ongewenste effecten (AE),
serumchemie, hematologie, urineanalyse, vitale functies, elektrocardiogrammen
(ECG's), lichamelijke onderzoek en meting van anti-PTH-antilichamen. Patiënten
die de behandeling met rhPTH (1-84) stoppen met de behandeling na EOS bezoek
(of vroegtijdige beëindiging) en niet meteen doorgaan met behandeling met
commerciëel verkrijgbare rhPTH (1-84) (onderbreking > 7 dagen) zullen wekelijks
deelnemen veiligheidsopvolgingsperiode met serumcalciummetingen totdat de
proefpersoon in staat is om met een poliklinische rhPTH (1-84) behandeling te
beginnen of tot 30 dagen is verstreken. Alle patiënten zullen een EOS-contact
(bezoek aan week 30), een veiligheidsbezoek aan het onderzoekscentrum voor
patienten die zijn gestopt met rhPTH (1-84) of een telefoongesprek geïnitieerd
door het site personeel hebben. Dit voor het documenteren van ernstige
bijwerkingen (SAE's), bijwerkingen (adverse events) en gelijktijdige
behandelingen voor patienten die zijn behandeld met het commerciëel
verkrijgbare rhPTH (1-84).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er is een kans van 50% dat de patient rhPTH(1-84) zal krijgen en er is 50% kans dat de patient placebo krijgt. Beide groepen zullen calcium en vitamine D supplementen krijgen gedurende de studie.
Inschatting van belasting en risico
Het onderzoeksgeneesmiddel gaat gepaard met bepaalde risico's alsmede
onderzoeksprocedures. Verder kan het zin dat het onderzoeksgeneesmiddel in
combinatie met de procedures andere, nog onbekende risico's met zich meebrengt.
De proefpersonen worden nauwlettend in de gaten gehouden. Zonodig wordt de
toediening vna de studiemedicatie bijgesteld of stopgezet.
Publiek
Shire Way 300
Lexington 02421
US
Wetenschappelijk
Shire Way 300
Lexington 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Is in staat en bereid volledig te voldoen aan de onderzoeksprocedures en
-restricties.
2. Kan vrijwillig een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen
voordat er onderzoeksgerelateerde tests of procedures worden uitgevoerd.
3. Is een volwassen man of vrouw tussen de 18 en 85 jaar.
4. Bij proefpersonen van 18-25 jaar oud, heeft radiologisch bewijs van
epifysaire sluiting op basis van botleeftijd röntgenfoto (enkele
postero-anterior röntgenfoto van de linker pols en hand)
5. Heeft chronische hypoparathyreoïdie die minstens 12 maanden voorafgaand aan
screening is begonnen. De diagnose hypoparathyreoïdie wordt gesteld aan de hand
van hypocalciëmie in combinatie met zeer lage serumconcentraties van PTH.
6. Tijdens het screeningsbezoek in week -3 heeft de proefpersoon ten minste 2
van de volgende symptomen gehad die samenhangen met hypoparathyreoïdie en die
optraden in de 2 weken voorafgaand aan het bezoek in week -3: spierkrampen,
spierspasmen of spiertrekkingen, tintelend gevoel, dof gevoel, zwaar gevoel in
armen of benen, lichamelijke vermoeidheid of traag denkvermogen (hersenmist).
7. De proefpersoon moet een Hypoparathyroidism Symptom Diary (HPT-SD) symptoom
subschaal Somscore van >=10 hebben tijdens de periode van 14 dagen onmiddellijk
voorafgaand aan de baseline visite (Week 0) (Dag -14 tot Dag -1). Bovendien
moet de proefpersoon ten minste 4 HPT-SD dagboeken hebben ingevuld in de
periode van eerste 7 dagen en 4 HPT-SD dagboeken in de periode van tweede 7
dagen. Zie bijlage 3 voor de berekening van de somscore.
8. Moet worden behandeld met alleen actieve vitamine D (calcitriol of
alfacalcidol) of actieve vitamine D in combinatie met calciumsupplementen
gedurende ten minste 4 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• De proefpersoon moet >= 0,5 µg / dag calcitriol of >=1 µg / dag alfacalcidol
gebruiken.
• Als de proefpersoon wordt behandeld met een lagere dosis actieve vitamine D,
moet de proefpersoon ook calciumsupplementen van elementair calcium nemen van
ten minste 800 mg / dag elementair calcium
9. Heeft een serumconcentratie van TSH (schildklierstimulerend hormoon) binnen
een normaal laboratoriumbereik tijdens screening, voor alle proefpersonen die
geen vervangende schildklierhormonen ontvangen. Voor proefpersonen die
vervangende schildklierhormonen ontvangen, moet het schildklierhormoon vanaf
ten minste 4 weken voorafgaand aan screening stabiel zijn, en moeten de
serumconcentraties van TSH binnen het normale bereik van het centraal
laboratorium liggen. Een serumconcentratie van TSH dat onder de ondergrens van
normaal ligt, maar wel detecteerbaar is bij proefpersonen die worden behandeld
met schildklierhormonen, kan worden toegestaan mits de dosis
schildklierhormonen naar verwachting niet hoeft te worden aangepast tijdens het
onderzoek.
10. Heeft een serumconcentratie van 25-hydroxyvitamine D >= 50 nmol/l (20 ng/ml)
en < 1,5 keer de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN), op basis
van het normale bereik van het centraal laboratorium.
11. Heeft een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 30 ml/min/1,73
m2.
12. Is voorafgaand aan randomisatie in staat zelf dagelijks SC injecties met
het onderzoeksmiddel toe te dienen (of toe te laten dienen) via een injectiepen
voor meerdere doses, in de dij.
13. Bereidwillig om orale actieve vitamine D- en calciumsupplementen te
gebruiken die voor het onderzoek zijn verstrekt, behalve als geadviseerd wordt
om op de supplementen te blijven die voorafgaand aan de inclusie in de huidige
studie door de onderzoeker zijn gebruikt, na overleg met de medical monitor.
14. Met betrekking tot vrouwelijke proefpersonen: vrouwen die postmenopauzaal
zijn (12 opeenvolgende maanden van spontane amenorroe en leeftijd > 51 jaar) en
vrouwen die chirurgisch gesteriliseerd zijn, kunnen worden ingeschreven.
Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten bij randomisatie een negatieve
uitslag op een zwangerschapstest hebben en voldoen aan alle eventuele
protocolvereisten voor anticonceptie en zwangerschapstesten voor de verdere
duur van het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van hypoparathyreoïdie met als oorzaak een bekende
geactiveerde mutatie in het CaSR-gen of verminderde responsiviteit op PTH
(pseudo-hypoparathyreoïdie).
2. Elke ziekte naast hypoparathyreoïdie die het calciummetabolisme of de
homeostase van calciumfosfaat kan beïnvloeden, zoals slecht hyperthyreoïdie; de
ziekte van Paget; diabetes mellitus type 1 of slecht beheerste diabetes
mellitus type 2; ernstige en chronische hart-, lever- (Child-Pugh score > 9)
(US FDA, 2003), of nierziekte; het syndroom van Cushing; reumatoïde artritis;
myeloom; actieve pancreatitis; ondervoeding; rachitis; recente langdurige
immobiliteit; actieve maligniteit (anders dan goed-gedifferentieerde
schildklierkanker met laag risico); primaire of secundaire hyperparathyreoïdie;
of gedocumenteerd parathyroïdcarcinoom in de afgelopen 5 jaar, acromegalie, of
multipele endocrine neoplasie type 1 en 2.
3. Zeer laag of zeer hoog calciumgehalte in het bloed (bijv. ACSC <1,87 mmol /
L [<7,5 mg / dL] of >=2,97 mmol / L [>=11,9 mg / dL]) bij het screeningsbezoek in
week -3. Resultaten van het centrale laboratorium moeten voor deze beoordeling
worden gebruikt.
4. Als het calcium gehalte in het bloed hoger is dan de ULN bij het baseline
bezoek (Week 0), kan de analyse op een andere dag worden herhaald, zolang de
volgende datum zich binnen het bezoekvenster voor het baselinebezoek bevindt.
Als de proefpersoon niet voldoet aan exclusie # 4 na herhaalde meting, kan de
proefpersoon worden gerandomiseerd.
5. Gebruik van verboden geneesmiddelen, zoals lisdiuretica, thiazidediuretica,
fosfaatbinders (behalve calciumcarbonaat), digoxine, lithium, methotrexaat of
systemische corticosteroïden, in de respectievelijke perioden waarin het
gebruik ervan verboden is. Zie sectie 5 (Eerdere en gelijktijdige behandeling)
voor een lijst van verboden geneesmiddelen en geneesmiddelen waar een beperking
voor geldt.
6. Deelname aan een andere onderzoeksstudie waarin het onderzoeksmiddel of
-hulpmiddel is ontvangen in de 6 maanden voorafgaand aan de screening van dit
onderzoek. Eerdere behandeling met PTH-achtige geneesmiddelen (vrij
verkrijgbaar of door deelname aan een onderzoeksstudie), waaronder PTH(1-84),
PTH(1-34) of andere N-terminale fragmenten of analogen van PTH of
PTH-gerelateerd proteïne, in de 3 maanden voorafgaand aan screening.
7. Gebruik van andere geneesmiddelen waarvan de invloed op het calcium- en
botmetabolisme is vastgesteld, zoals calcitonine, fluoridetabletten of
cinacalcet-hydrochloride in de periode waarvoor de beperking geldt.
8. Gebruik van orale bisfosfonaten in de 6 maanden voorafgaand aan screening of
gebruik van intraveneuze bisfosfonaatpreparaties in de 24 maanden voorafgaand
aan screening.
9. Non-hypocalciëmische aandoening met convulsies, met een voorgeschiedenis van
een convulsie in de 6 maanden voorafgaand aan screening. Proefpersonen met een
voorgeschiedenis van convulsies door hypocalciëmie zijn toegestaan.
10. De proefpersoon heeft bij baseline een verhoogd risico op osteosarcoom,
zoals personen met de botziekte van Paget of onverklaarde verhogingen van
alkaline fosfatase, erfelijke aandoeningen waardoor de vatbaarheid voor
osteosarcoom is verhoogd, of een voorgeschiedenis van therapie met uitwendige
bestraling of bestraling van een implantaat in een deel van het skelet.
11. Elke ziekte of aandoening waarvoor, naar het oordeel van de onderzoeker,
een behandeling is vereist of waardoor de proefpersoon het onderzoek
waarschijnlijk niet kan afronden, of elke aandoening waardoor de proefpersoon
onnodig risico loopt bij gebruik van het onderzoeksproduct of bij het ondergaan
van de onderzoeksprocedures, bijvoorbeeld ziekte waarvan wordt verwacht dat
deze chronisch is en niet van voorbijgaande aard.
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
13. Bekende of vermoede intolerantie of overgevoeligheid voor het
onderzoeksproduct, nauw verwante verbindingen of een van de vermelde
ingrediënten. Raadpleeg de Investigators Brochure voor de lijst met
hulpstoffen.
14. Voorgeschiedenis van gediagnosticeerde alcohol- of drugsverslaving in de
afgelopen 3 jaar.
15. Slecht gecontroleerd kortedarmsyndroom, darmresectie, tropische spruw,
coeliakie, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
15. Chronische of ernstige hartziekte (volgens de New York Heart
Association-classificatie Klasse II tot Klasse IV) (Dolgin en NYHA, 1994),
waaronder hartfalen, aritmie, bradycardie (hartslag in rust van < 50
slagen/minuut).
17. Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-000284-32-NL |
| CCMO | NL62879.056.17 |