EORTC ILOC-onderzoek: Fase II immunotherapie plus locale tumorablatie (RFA of stereoteactische radiotherapie) in patienten met colorectale kanker met levermetastasen

*Histologisch bevestigde CRC;
*Patiënten met CRC-levermetastasen, met of zonder extrahepatische
ziekte, waarbij curatieve behandeling niet mogelijk is door resectie en/of
lokale ablatie/bestralingstherapie;
** 18 jaar oud op het ogenblik van de inschrijving in het onderzoek;
*WHO-performancestatus 0 tot 1;
*Lichaamsgewicht > 30 kg;
*Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1;
*Stabiele ziekte of gedeeltelijke remissie volgens de criteria van RECIST 1.1
na minimum 3 maanden systemische behandeling Patiënten in eerstelijns of
tweedelijns behandeling zijn geschikt.
- Opm.: Een patiënt die onderhoudstherapie krijgt na de eerstelijns behandeling
blijft geschikt voor deelname aan de studie.
- Opm.: Volledige responders of gedeeltelijke responders met een afname van 80%
of meer in de som van afmetingen (langste diameter voor tumorlaesies en meting
van de korte as voor nodules) van doellaesies na de laatste kuur systemische
therapie, waarbij de som van de diameters bij de baseline vóór de start van de
systemische therapie als referentie wordt genomen, worden uitgesloten, alsmede
patiënten met bijna volledige cystische degeneratie van levermetastasen.
- Opm: Het interval tussen de laatste dosis van de systemische behandeling en
de eerste dosis studiemedicatie is maximaal 8 weken (in geval bevacizumab was
toegediend als onderdeel van de systemische behandeling is een "wash out"
periode van minimaal 21 dagen nodig na de laatste toediening van Bevacizumab
tot de geplande start van de lokale ablatieve behandeling).
*Levermetastasen die geschikt zijn voor ablatie of stereotactische
bestralingstherapie (SBRT) na het voltooien van de systemische behandeling:
*Voor SBRT: het totaal geablateerd volume dient ten minste 25 cm3 te zijn maar
niet meer dan 40 cm3 met een maximum aantal laesies van 2.
*Voor RFA: het totaal geablateerd volume dient ten minste 25 cm3 te zijn met
een maximaal geadviseerd volume van 120 cm3;
*Ten minste twee meetbare levermetastasen, of ten minste 1 meetbare
levermetastase en 1 meetbare extrahepatische laesie dienen onbehandeld te
blijven met ablatie of SBRT om responscontrole volgens RECIST 1.1 en iRECIST
mogelijk te maken;
*Beperkte extrahepatische ziekte is toegestaan, met een maximum van 2 hierna
beschreven extrahepatisch regios:, long, buik, bekken, bot, of gelokaliseerde
lymfeklieren. Elk zal afzonderlijk als één regio worden geteld. Twee abdominale
laesies worden dus als 1 extrahepatische regio geteld; één long en één
abdominale laesie worden als twee regio's geteld. Individuele extrahepatische
laesies moeten * 5 cm zijn;
*Beschikbaarheid van tumormonster voor biomarkeronderzoek (MSI, PDL-1, enz.)
(gearchiveerd weefsel van primaire tumor);
*Voldoende normale orgaan- en beenmergfunctie vóór de systemische behandeling
alsmede bij de baseline, gedefinieerd als volgt:
*Absoluut aantal neutrofielen (ANC) * 1.5 × 109/l (1500 mm3).
*Aantal bloedplaatjes * 100 x 109/l (>100.000 per mm3).
*Serumbilirubine * 1,5 keer de bovenlimiet van normale waarde (upper limit of
normal, ULN) van de instelling. Dit is niet van toepassing op proefpersonen met
bevestigd syndroom van Gilbert (persistente of periodieke hyperbilirubinemie
die hoofdzakelijk ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische
pathologie), deze patiënten kunnen in overleg met hun arts worden toegelaten.
*AST (SGOT)/ALT (SGPT) * 5 x de bovenlimiet van normale waarde van de
instelling.
*Creatinine * 1,5 x ULN van de instelling of gemeten of berekende
kreatinineklaring >40 ml/min aan de hand van de formule van Cockcroft-Gault
*Hemoglobine * 9,0 g/dl bij de baseline;
*Patiënt met de volgende medische condities zijn geschikt:
*Patiënten met vitiligo of alopecia
*Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na de ziekte van Hashimoto) die stabiel
zijn met hormoonvervanging
*Een chronische huidaandoening die niet systemisch behandeld hoeft te worden
*Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen
maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
*Patiënten met coeliakie die alleen door dieet onder controle wordt gehouden
* Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (women of child bearing potential,WOCBP)
moeten een negatieve zwangerschapstest op serum hebben binnen 72 uur
voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; NB: vruchtbare
vrouwen zijn gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden
(d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden enige tekenen hadden van
menstruatie, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben
ondergaan). Vrouwen met amenorroe gedurende 12 maanden of meer worden echter
nog steeds geacht vruchtbaar te zijn als de amenorroe mogelijk het gevolg is
van voorafgaande chemotherapie, anti-oestrogenen, laag lichaamsgewicht,
ovariële suppressie of andere redenen.
* ZIE HET PROTOCOL VOOR VERDERE INCLUSIECRITERIA

*Patiënten met bekende hersenmetastasen of voorgeschiedenis van leptomeningeale
carcinomatose;
*Hilaire leverlaesies dicht bij de galwegen die met RFA moeten worden behandeld;
*Voorgaande behandeling:
*Voorgeschiedenis van bestralingstherapie van de lever, bovenbuik of onderste
thorax; voorgeschiedenis van radio-embolisatie van de lever;
*Zware operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen vóór
de eerste dosis van durvalumab en tremelimumab;
*Eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, waaronder durvalumab, een
CTLA-4 waaronder tremelimumab of andere checkpoint-remmers of andere
immunotherapie in de voorafgaande 12 maanden;
*Niet verdwenen toxiciteit van NCI CTCAE v 4.0 Graad *2 door eerdere
antikankerbehandeling met uitzondering van alopecie, vitiligo en de
laboratoriumwaarden die in de inclusiecriteria worden gedefinieerd
*Patiënten met een neuropathie van graad *2 worden per geval beoordeeld na
overleg met de onderzoeksarts.
*Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt
verwacht dat het door de behandeling met durvalumab of tremelimumab zal
verergeren kunnen alleen na overleg met de onderzoeksarts worden opgenomen;
*Huidig of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste
dosis van durvalumab en tremelimumab met uitzondering van intranasale en
geïnhaleerde corticosteroïden of systemische corticosteroïden waarbij
fysiologische doses van 10 mg/dag prednison niet worden overschreden, of een
gelijkwaardig dosis corticosteroïde, of steroïden als premedicatie voor
overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie voor een CT-scan);
*Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen vóór aanvang van
het onderzoek of binnen 30 dagen van het ontvangen van durvalumab;
*Actieve of eerder gedocumenteerde immuunziekten of inflammatoire aandoeningen
(waaronder inflammatoire longaandoeningen, interstiteel longlijden,
inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis
[met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematose, syndroom
van Löfgren, of de ziekte van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte
van Graves, reumatoïde artritis, hypophysitis, uveitis, enz.]);
*Voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie;
*Voorgeschiedenis van overgevoeligheid tegen durvalumab, tremelimumab of een
van de hulpstoffen;
*Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot:
*Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie waaronder
klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische
bevindingen, en TB-test in overeenstemming met lokale praktijk), hepatitis B
(bekend positief resultaat voor HBV oppervlakteantigeen (HBsAg)), hepatitis C,
of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten
met een eerdere of verdwenen HBVinfectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van
het hepatitis Bkernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) zijn
geschikt. Patiënten die positief zijn voor het hepatitis C (HCV) antilichaam
zijn alleen geschikt als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV RNA.
*Actieve maagzweer of gastritis
*Levercirrose CHILD B+, C
*Actieve bloedings stoornissen
*Voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie;
*Hartafwijkingen:
*Symptomatisch, congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele
angina pectoris, hartritmestoornissen
*Gemiddeld Qt-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) *470 ms berekend uit 3
elektrocardiogrammen (ecg's) met behulp van de correctie van Fredericia;
*Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of mannelijke of vrouwelijke patiënten
in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe
te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van monotherapie
met durvalumab of 180 dagen na de laatste dosis van de combinatietherapie met
durvalumab + tremelimumab;
*Een psychologische, sociologische, geografische of familieomstandigheid die de
naleving van het onderzoeksprotocol en het vervolgschema kan belemmeren;
dergelijke omstandigheden moeten met de patiënt worden besproken vóór
inschrijving in het onderzoek.
Belangrijke opmerking: Alle geschiktheidscriteria moeten worden nageleefd; in
geval van een afwijking is een bespreking met het Headquaters EORTC en met de
onderzoekscoördinator verplicht.