Een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, open-label, fase 3-onderzoek met parallelle groepen van avelumab (MSB0010718C) plus de beste ondersteunende zorg versus uitsluitend de beste ondersteunende zorg als onderhoudsbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheliale kanker bij wie de ziekte zich niet verder ontwikkeld. heeft, na voltooiing van de eerstelijns platina-bevattende chemotherapie

Urotheelkanker (UK) omvat tumoren die hun oorsprong vinden in de urotheelcellen
waarmee de blaas, het nierbekken, de ureter en de urethra bekleed
zijn.*Blaaskanker vertegenwoordigt 90% van alle gevallen van UK en deze vorm is
negende in de rij van meest voorkomende vormen van kanker wereldwijd. Elk jaar
worden ongeveer 400.000 nieuwe gevallen gediagnosticeerd en sterven er 150.000
mensen aan de ziekte.UK komt vaker voor in ontwikkelde landen; in Europa is het
achtste in de rij van meest voorkomende oorzaken van mortaliteit als gevolg van
kanker, en in de Verenigde Staten is de jaarlijkse incidentie ook zeer hoog
(20,5 per 100.000 mensen).*De incidentie en mortaliteit van blaaskanker zijn in
de afgelopen 25 jaar niet gewijzigd.*

Combinatie-chemotherapie met op platina gebaseerde kuren is de standaardzorg
voor lokaal gevorderde of metastatische blaaskanker. Ondanks de gunstige
respons- en overlevingspercentages die worden gerelateerd aan de combinatie van
methotrexaat, vinblastine, doxorubicine en cisplatine (MVAC) kunnen de
toxiciteiten die met dit behandelschema gepaard gaan aanzienlijk zijn en bij
3-4% van de patiënten tot de dood leiden.* Vervolgens bleek dat de werkzaamheid
van de combinatie gemcitabine + cisplatine en gemcitabine + carboplatine
vergelijkbaar was met een betere veiligheid in vergelijking met MVAC,* waarbij
de laatste combinatie werd gebruikt bij de 30 50% van de patiënten die niet
geschikt waren voor chemotherapie op basis van cisplatine vanwege een
nierfunctiestoornis.*Als zodanig verdienen deze twee regimes nu de voorkeur
voor de aanvankelijke behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
metastatische UK.

Een duurzame en volledige respons komt zelden voor na een
eerstelijnschemotherapie bij patiënten met gevorderde UK. Gecompliceerde
behandelschema*s en ernstige bijwerkingen beperken het gebruik van deze
middelen op lange termijn en de meeste patiënten zullen uiteindelijk binnen 9
maanden na de initiële respons ziekteprogressie doormaken.*14 Bij de
tweedelijnsbehandeling moet de optimale behandeling nog worden bepaald.* In de
Verenigde Staten zijn geen tweedelijnstherapieën goedgekeurd. Mono- en
combinatietherapieën die in deze behandelsetting zijn beoordeeld zijn in
verband gebracht met een lage mediane progressievrije overleving (PFS 1,5-3,0
maanden) en algehele overleving (OS 4,6. 6,9 maanden) en gaan ook met ernstige
toxiciteiten gepaard.*

In 2009 werd vinflunine in Europa goedgekeurd voor de tweedelijnsbehandeling
van UK na falen van de op platina gebaseerde eerstelijnstherapie.*
De huidige benadering van *toekijken en afwachten* voor de behandeling van
metastatische UK na respons op de eerstelijnschemotherapie voorafgaand aan
initiatie van de tweedelijnsbehandeling is niet effectief gebleken, omdat bijna
alle patiënten uiteindelijk een recidief krijgen. Recentelijk werd verslag
uitgebracht van een fase 2-onderzoek in meerdere centra met sunitinib als
onderhoudstherapie bij patiënten met gevorderde UK.*25 Hoewel het onderzoek
voortijdig werd gestaakt vanwege het lage aantal ingeschreven patiënten bood
het een ander perspectief op de behandeling van deze ziekte (d.w.z.
onderhoudstherapie na respons op de eerstelijnschemotherapie in een poging de
duurzaamheid van de initiële respons te verbeteren). Onlangs beschreven Powles
et al. de resultaten van een fase 2/3-onderzoek naar lapatinib als
onderhoudsbehandeling na eerstelijnschemotherapie bij patiënten met HER1/HER2
positieve UK.*26 De mediane PFS, de mediane OS en de objectieve respons (ORR)
voor patiënten die lapatinib ontvingen (n = 116) vs. placebo (n = 116) was 4,6
maanden (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 2,8 * 5,4) vs. 5,3 maanden (95% BI:
3,0 * 5,9) (hazard ratio [HR] 1,04 [95% BI: 0,79 * 1,39], p = 0,77), en 12,6
maanden (95% BI: 9,5 * 16,2) vs. 11,9 maanden (95% BI: 10,6 * 15,8) (HR 0,98
[95% BI: 0,71 * 1,35], p = 0,89), en respectievelijk 13,8% vs. 7,8% (p = 0,14).
Daarnaast loopt er nog een onderzoek waarin vinflunine* als
onderhoudsbehandeling voor UK wordt beoordeeld.

Het voordeel aantonen van een onderhoudsbehandeling met avelumab plus BSC vs.
alleen BSC voor wat betreft het verlengen van de algehele overleving (OS) bij
patiënten met niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of metastatische UK bij wie
de ziekte niet is gevorderd tijdens of na voltooiing van eerstelijns
platinabevattende chemotherapie in elk van de coprimaire patiëntenpopulaties
met UK:
1) patiënten bij wie via een geverifieerde GMP PD L1 IHC-test een PD L1
positieve tumor (inclusief infiltrerende immuuncellen) is vastgesteld, en 2)
alle gerandomiseerde patiënten.

Secundaire doelstellingen
* Vergelijken van de PFS van avelumab plus BSC vs. alleen BSC bij patiënten bij
wie via een geverifieerde GMP PD L1 IHC-test een PD L1 positieve tumor
(inclusief infiltrerende immuuncellen) is vastgesteld, en bij alle
gerandomiseerde patiënten.
* Evalueren van de antitumoractiviteit van avelumab plus BSC vs. alleen BSC
volgens RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 bij
patiënten bij wie via een geverifieerde GMP PD L1 IHC-test een PD L1 positieve
tumor (inclusief infiltrerende immuuncellen) is vastgesteld, en bij alle
gerandomiseerde patiënten.
* Evalueren van het algehele veiligheidsprofiel van avelumab plus BSC en alleen
BSC.
* Evalueren van de farmacokinetiek (FK) van avelumab in elk van de coprimaire
met avelumab behandelde populaties.
* Bepalen van de immunogeniciteit van avelumab in elk van de coprimaire met
avelumab behandelde populaties.
* Evalueren van de voorspellende kandidaat-biomarkers voor gevoeligheid voor of
resistentie tegen avelumab in nog niet behandeld tumorweefsel in elk van de
coprimaire met avelumab behandelde populaties.
* Evalueren van het effect van avelumab plus BSC en alleen BSC op de door
patiënten gerapporteerde uitkomsten (PRO's) in elk van de coprimaire
populaties.

* Groep A: Avelumab (MSB0010718C) plus beste ondersteunende zorg
Patiënten die naar avelumab plus BSC (groep A) worden gerandomiseerd krijgen
eens per 2 weken (Q2W) avelumab als 1 uur durende intraveneuze (i.v.) infusie
toegediend met een dosis van 10 mg/kg, gecombineerd met BSC (zie hieronder).
Voor het verlichten van potentiële infusiegerelateerde bijwerkingen ontvangen
patiënten in groep A voorafgaand aan toediening van avelumab premedicatie.
Wordt er een infusiegerelateerde bijwerking waargenomen, dan moet de
infusiesnelheid worden verlaagd tot een maximale infusietijd van 120 minuten.

* Groep B: Alleen beste ondersteunende zorg
De behandelend arts bepaalt wat de meest geschikte zorg is voor patiënten die
zijn gerandomiseerd naar alleen BSC (groep B). Deze zorg kan onder meer bestaan
uit behandeling met antibiotica, voedingsondersteuning, correctie van metabole
stoornissen, optimale symptoombestrijding en pijnmanagement (inclusief
palliatieve radiotherapie), enz. Tot BSC behoort geen actieve
antitumortherapie. Lokale radiotherapie van geïsoleerde laesies met palliatieve
intentie is echter wel acceptabel.

Bij alle patiënten vindt follow-up plaats voor overleving tot aan overlijden,
tot aan het einde van het onderzoek of tot aan het intrekken van de toestemming
door de patiënt, welke situatie zich het eerste voordoet; dit staat los van het
starten met een nieuwe antikankerbehandeling. De follow-upbeoordelingen voor
overleving op lange termijn (eens per 3 maanden) kunnen plaatsvinden op de
onderzoekslocatie of via telefonisch contact.

Avelumab wordt via een intraveneus infuus toegediend, gedurende 1 uur, om de 2 weken. Het infuus vindt plaats tijdens de kliniekbezoeken onder nauw toezicht van uw onderzoeksarts en zijn/haar personeel. Ongeveer 30-60 minuten vóór elke dosis avelumab wordt, hetzij oraal of intraveneus, een anti-histamine (H1-blokker) en paracetamol toegediend. Dit gebeurt om het risico van een allergische reactie op avelumab te verminderen.

Bijwerkingen waargenomen bij 10% of meer van de patiënten:
* Algemene tekenen of symptomen: vermoeidheid; misselijkheid; dunne of waterige
ontlasting (diarree); verstopping; minder eetlust; gewichtsverlies; overgeven;
laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede); buikpijn; hoesten; koorts;
kortademigheid; zwelling van voeten en benen; rugpijn; gewrichtspijn.
* Reacties die optreden tijdens of na het infuus: kunnen bestaan uit koude
rillingen of beven, koorts, blozen, rugpijn, buikpijn, kortademigheid of
piepende ademhaling, daling van de bloeddruk, netelroos. Deze infusiereacties
zijn meestal licht of matig van ernst en verdwijnen doorgaans door het infuus
langzamer toe te dienen of stop te zetten en geneesmiddelen zoals
antiallergische en pijnstillende geneesmiddelen toe te dienen. In sommige
gevallen kunnen deze reacties ernstig of levensgevaarlijk zijn (bij minder dan
1% van de patiënten) en kan intensieve medische zorg noodzakelijk zijn.

Immuunbijwerkingen waargenomen bij 5% tot minder dan 10% van de patiënten:
* Abnormale werking van de schildklier (zou een zwakke of sterke werking of
ontsteking van de schildklier kunnen omvatten): kan bestaan uit snelle
hartslag; sterkere transpiratie; extreme vermoeidheid; gewichtstoename of
gewichtsverlies; haaruitval; veranderingen in stemming of gedrag, zoals
prikkelbaarheid of vergeetachtigheid; zich koud voelen; verstopping; lagere
stem.
* Ontsteking van de huid (huiduitslag): kan bestaan uit huiduitslag, jeukende
huid, rode huid, blaren op de huid of afschilfering.

Immuunbijwerkingen waargenomen bij 1% tot minder dan 5% van de patiënten:
* Ontsteking van de dikke darm (colitis): kan bestaan uit diarree (dunne
stoelgang) of vaker ontlasting hebben dan gewoonlijk; bloed in de ontlasting of
donkere, teerachtige, kleverige stoelgang; ernstige pijn of gevoeligheid in de
maagstreek (bovenbuik).
* Ontsteking van de longen (pneumonitis): kan bestaan uit het ontstaan of
verergering van hoest, kortademigheid, pijn op de borst.
Immuunbijwerkingen waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten:
* Ontsteking van de lever (hepatitis): kan bestaan uit geel worden van de huid
of van het wit van de ogen; ernstige misselijkheid of overgeven; pijn aan de
rechterkant van de maagstreek (bovenbuik); slaperigheid; donkere urine
(theekleurig); gemakkelijker bloedingen of blauwe plekken krijgen dan normaal;
minder trek hebben dan normaal.
* Ontsteking van de nieren (nefritis): kan bestaan uit minder plassen dan
gewoonlijk; bloed in de urine; zwelling van de enkels; minder eetlust.
* Verminderde werking van de bijnieren (klieren boven op de nieren), die te
wijten kan zijn aan een verminderde werking van de hypofyse (een klier in het
hoofd): kan bestaan uit een erg lage bloeddruk; extreme vermoeidheid.
* Verhoging van bloedsuiker (diabetes): kan bestaan uit vaker plassen dan
gewoonlijk; zich hongeriger of dorstiger dan gewoonlijk voelen, misselijkheid
of overgeven, pijn in de maagstreek (bovenbuik).
* Ontsteking van de ogen (uveïtis): kan bestaan uit veranderingen in het
gezichtsvermogen.
* Ontsteking van de spieren (myositis): kan bestaan uit ernstige of aanhoudende
pijn in spieren of gewrichten; ernstige spierzwakte.
* Ontsteking van het hart (myocarditis): kan bestaan uit pijn op de borst of
een benauwd gevoel; vermoeidheid; veranderingen in de hartslag, zoals snelle
hartslag of slagen lijken over te slaan of hartkloppingen; zwelling van voeten
en benen; moeite met ademen.
* Ontsteking van de zenuwen (Guillain-Barré-syndroom): kan bestaan uit een
stekend of tintelend gevoel in armen en benen; zwakte in de benen die zich
verspreidt naar het bovenlichaam en kan leiden tot tijdelijke verlamming.


Risico*s verbonden aan de onderzoeksprocedures
* Bloedmonsters: een bloedafname kan aderontsteking, pijn, blauwe plekken,
ongemak, roodheid, branderigheid of bloeden op de plaats waar de naald is
geplaatst om het bloed af te nemen veroorzaken. U kunt zich duizelig voelen of
flauwvallen. Er is een kleine kans op infectie.
* Intraveneuze katheter: het gebruik van een intraveneuze katheter kan pijn,
blauwe plekken, bloedstolling, bloeding, lekkage van de geneesmiddeloplossing
en eventueel een infectie op de plek van de katheter veroorzaken.
* Ecg: de risico*s van een ecg kunnen huidirritatie en uitslag door de gel die
wordt gebruikt of door het dragen en verwijderen van de pleisters omvatten.
* Vragenlijsten: een vragenlijst kan gevoelige vragen bevatten. U kunt weigeren
een vraag te beantwoorden die u een ongemakkelijk gevoel geeft. Als u zich
zorgen maakt na het invullen van de vragenlijst, moet u contact opnemen met uw
onderzoeksarts.
* Biopsie: de risico*s van een biopsie kunnen bloeden, pijn en infectie
omvatten. Om deze risico*s te verkleinen wordt de plaats van de biopsie
verdoofd en worden steriele technieken gebruikt.
* Risico*s genetisch onderzoek: het farmacogenomisch/biomarkeronderzoek dat met
behulp van uw weefsel en bloedmonsters kan worden uitgevoerd, kan genetische
tests inhouden. Hoewel er procedures geïmplementeerd zijn die ontworpen zijn om
het erg moeilijk te maken om de resultaten van genetisch onderzoek aan u te
koppelen, is er een kans dat informatie door uw deelname aan dit onderzoek op
een bepaalde manier een negatieve invloed op u en uw familie kan hebben als een
genetische afwijking wordt ontdekt.