Effecten van semaglutide op de uitkomst van hart- en vaatziekten bij mensen met overgewicht of obesitas.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is een fysiologische eetlust regulator en
farmacologische niveaus GLP-1 receptor agonisten (RA*s) hebben aangetoond een
gewichtsreductie te bewerkstelligen. Semaglutide is de volgende generatie
langwerkende GLP-1 RA die momenteel wordt ontwikkeld door Novo Nordisk.

Naast het effect op de eetlust, reguleert GLP-1 de bloedglucose door een
glucose-afhankelijke stimulatie van insuline- en remmende effect van
glucagonsecretie (d.w.z. als de glucosewaardes boven de normaalwaarde
uitkomen). GLP-1 heeft ook verschillende effecten op het cardiovasculaire (CV)
systeem. In het diabetes mellitus type 2 (DM2) onderzoeksprogramma is de CV
veiligheid van semaglutide 0.5 mg en 1.0 mg 1x wekelijks onderzocht, in een
pre-goedkeurings onderzoek (SUSTAIN6; NN9535-3744) bij deelnemers met DM type 2
en hoge CV risico factoren. Deelnemers behandeld met semaglutide (0.5 en 1,0 mg
groep gecombineerd) hadden een significant verminderd risico van 26% op de
primaire samengestelde uitkomst van dood met een CV oorzaak, niet-fataal
myocardinfarct (MI) of niet fatale beroerte, in vergelijking met patiënten die
een placebo kregen (hazard ratio (HR): 0.74 [0.58; 0.95] 95%CI). De exacte
mechanismes achter het CV effect van semaglutide in niet bekend. Echter, beide
pre-klinische en klinische studies stellen dat GLP-1 RA*s, inclusief
semaglutide, een direct en gunstig effect op het CV systeem hebben (inclusief
een vermindering van de lipiden-waarden en bloeddruk als ook een
ontstekingsremmend effect) resulterend in een vermindering van artherosclerose.
Mate van gewichtsverlies gezien in een recente fase 2 dose-finding onderzoek
bij proefpersonen met obesitas (BMI >= 30 kg/m2) (onderzoek NN9536-4153) kan ook
het CV risico onafhankelijk verminderen. Specifiek, semaglutide s.c. in een
dosis van 0.05 to 0.4 mg eenmaal daags was voorzien van een verbetering van CV
risico factoren. Semaglutide s.c. 2.4 mg eenmaal per week is op dit moment ook
in ontwikkeling in een fase 3a programma voor gewichtsreductie.

Samenvattend, geven deze gegevens aan dat semaglutide s.c. een gunstige invloed
heeft op het CV systeem. Derhalve kan semaglutide s.c. een effect hebben op een
onvervulde medische noodzaak voor patiënten met een CV ziekte en overgewicht of
obesitas.

De primaire doelstelling is om aan te tonen dat semaglutide 2.4 mg eenmaal
wekelijks de incidentie MACE (major adverse cardiovascular events) verminderd
in vergelijking met placebo, wanneer deze behandeling wordt toegevoegd aan de
standaard behandeling bij patiënten met een aangetoonde CV ziekte en
overgewicht of obesitas.
De secundaire doelstelling is om het effect te vergelijken van semaglutide 2.4
mg versus semaglutide placebo, wanneer deze worden gegeven als toevoeging aan
de standaardbehandeling bij patiënten met een aangetoonde CV ziekte en
overgewicht of obesitas met betrekking tot sterfte.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, parallel groep, placebo-gecontroleerd
onderzoek, voor vergelijking van een keer in de week subcutane toediening van
semaglutide 2.4 mg met semaglutide placebo bij patiënten met een aangetoonde CV
ziekte en overgewicht of obesitas. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar
semaglutide 2,4 mg of semaglutide placebo als toevoeging op de standaard
behandeling.
De studie is event driven en het einde van de studie zal worden gepland volgens
een beraamde studie afronding. De verwachte duur van het onderzoek is 59
maanden vanaf randomisatie.

Wekelijkse dosering van 2.4 mg subcutane injectie semaglutide/placebo.

Gegevens van het onderzoeksprogramma voor semaglutide voor de behandeling van
diabetes type 2 hebben geen veiligheidsissues naar voren gekomen. Het
recentelijk afgeronde fase 2 programma met semaglutide s.c. bij obesitas heeft
ook geen nieuwe veiligheidsissues laten zien. De studie populatie zal bestaan
uit deelnemers met een bewezen cardiovasculaire aandoening en overgewicht of
obesitas. Evaluatie en behandeling van de cardiovasculaire risicofactoren en
het overgewicht en/of obesitas van de deelnemers, met adequate aandacht voor de
standaardbehandeling zal gedurende de gehele studie worden verleend. Er wordt
geconcludeerd dat de mogelijke nadelen voor de zowel de deelnemers met
studiemedicatie als ook op placebo niet opwegen tegen de voordelen van deelname
aan dit onderzoek.