Prospectief, gecontroleerd, eenarmig klinisch onderzoek voor de behandeling van deelnemers met ernstige symptomatische aortaklepstenose door gebruik te maken van Valvosoft© Pulsed Cavitational Ultrasound Therapy (PCUT)- Fase 1-studie

Verkalkte aortastenose (CAS) komt voor bij 2-13% van de bevolking met een
leeftijd van 65 jaar en ouder. Het is een enorm gezondheidsprobleem geworden
door de veroudering van de Westerse bevolking (tegen 2030 zal een persoon op
drie ouder zijn dan 65 in Europa). De gemiddelde overlevingsgraad bedraagt 2-3
jaar voor patiënten gediagnosticeerd met ernstige symptomatische CAS: momenteel
gaat het om 1,3 miljoen patiënten in Europa.
De enige medische oplossing voor CAS is momenteel invasief van aard:
chirurgische vervanging van de aortaklep (SARV) en vervanging van de
transkatheter aortaklep (TAVR). De morbiditeit die met beide ingrepen gepaard
gaat, blijft hoog: 2-5% van de patiënten overlijdt tijdens de ingreep of na 30
dagen, 17% overlijdt binnen 1 jaar en 35% overlijdt binnen 3 jaar. Deze
ingrepen veroorzaken ook talrijke complicaties (beroertes, infecties en
infarcten). De kostprijs voor de gemeenschap ligt uiteindelijk zeer hoog: bijv.
meer dan $100.000 dollar per patiënt in de Verenigde Staten. In Europa en in de
VS bedroegen de directe en indirecte kosten die verband hielden met
aandoeningen van de aortaklep meer dan $50 miljard in 2012.
Bovendien zijn niet alle patiënten geschikt voor openhartchirurgie of TAVR, of
weigeren ze een chirurgische ingreep (ongeveer 10 tot 15% van de patiënten).
CARDIAWAVE heeft een nieuwe niet-invasieve behandelingsaanpak ontwikkeld met in
realtime begeleidende beelden om patiënten te behandelen die lijden aan
aortaklepstenose. Het Valvosoft©-apparaat van CARDIAWAVE is een nieuwe
ultrasoundtherapie gebaseerd op een technologie die een ontwrichtend effect
heeft waarbij met uiterste precisie en gerichtheid ultrasoundstraling wordt
afgegeven om een herstellend effect op de blaadjes van de aortaklep teweeg te
brengen, waarbij het weefsel van de klep worden verzacht, de beweeglijkheid van
de blaadjes wordt hersteld en zodoende de algehele klinische toestand van de
aortaklepstenose wordt verbeterd.

Primaire studiedoelen:
Veiligheidsdoel: beoordeling van de met de ingreep verband houdende mortaliteit
tot maximaal 30 dagen na de ingreep.
Werkzaamheidsdoel: het aantonen van het vermogen van Valvosoft© om de structuur
van de verkalkte klepblaadjes te veranderen teneinde hun beweeglijkheid
onmiddellijk na de ingreep te verbeteren in vergelijking met de baseline.

Secundaire studiedoelen:
Veiligheidsbeoordeling van:
1. Mortaliteit door welke oorzaak ook en ernstige bijwerkingen (*major adverse
events* of *MAE*s*) rond en na de ingreep tot 30 dagen en vervolgens
post-operatief op 3, 6, 12 en 24 maanden.
MAE*s worden omschreven als:
• Een invaliderende beroerte
• Een myocardiaal infarct of elke klinische significante wijziging in
biomarkers (CK, troponine I - T) die kan wijzen op schade aan de hartstructuur
en
• Klinisch significante geleidingsstoornissen die de implantatie van een
pacemaker vereisen of aanhoudende aritmieën.
2. Een distale embolisatie (niet de hersenen) die een chirurgische ingreep
vereist of leidt tot een amputatie of onherstelbare eind-orgaanschade.
3. Een niet-invaliderende beroerte op 1, 3, 6, 12 of 24 maanden.
4. Schade aan de omringende lichaamsstructuur die werd veroorzaakt tijdens de
ingreep.
5. Alle bijwerkingen (die geen verband houden met het apparaat/de ingreep;
ernstige en niet ernstige) tijdens het volledige klinisch onderzoek.
Werkzaamheidsbeoordeling van:
1. Aantonen van het vermogen van Valvosoft© om de structuur van de verkalkte
klepblaadjes te veranderen teneinde hun beweeglijkheid te verbeteren op 1, 3,
6, 12 en 24 maanden.
2. De aanwending ervan door de gebruiker (vragenlijst voor bediener + duur
ingreep).
Doeltreffendheidsbeoordeling van:
1. NYHA-classificatie, presyncope/syncope en angina op 1, 3, 6, 12 en 24
maanden.
2. Kansas City cardiomyopathie vragenlijst (KCCQ) op 1, 3, 6, 12 en 24 maanden.

Prospectief, gecontroleerd, multicentrisch, eenarmig klinisch onderzoek dat in
maximaal drie klinische onderzoekscentra wordt verricht
Er kunnen maximaal dertig (30) deelnemers gescreend en geincludeerd worden. Een
volgende patient kan pas behandeld worden wanneer de behandeling van de
voorgaande patient geen ernstige bijwerking heeft na een periode van tenminste
24 uur na de procedure. In geval van een ernstige bijwerking kan een volgende
procedure pas plaatsvinden na toestemming van een onafhankelijk
datamonitoringcomité (DSMB).
Specialisten die aangesteld zijn door Cardiawave zullen van dichtbij toezicht
houden op elke nieuwe onderzoeker die met de behandeling begint.

Dit is een exploratieve pilootstudie en er zal geen formele verantwoording van
de omvang van de steekproef gebeuren. Er zullen maximaal 30 deelnemers
ingeschreven worden.

Valvosoft© PCUT houdt in dat precieze gerichte en gecontroleerde korte ultrasoundimpulsen transthoracaal worden afgegeven (<20μsec) aan een extreem hoge akoestische intensiteit, gemeten in watt per vierkante centimeter (W/m2) om voor een niet-thermische mechanische verzachting van het weefsel van de verstijfde verkalkte aortaklep te zorgen waarop de impulsen gericht worden. Echocardiografische live beeldvorming maakt het mogelijk om de bewegingen van de klep in realtime te volgen zodat de ultrasound zich met grote precisie op de verkalkte klep kan richten. Valvosoft© van Cardiawave is bedoeld voor de niet-invasieve behandeling van deelnemers met ernstige symptomatische aortaklepstenose.

Dierstudies hebben geen ernstige risico*s aangetoond. Echter, aangezien dit een
eerste humane studie is, zijn er onvoorziene risico*s aan deze studie
verbonden. De Valvosoft therapie heeft betrekking op patienten met ernstige
aortaklepstenose voor wie klepvervanging geen optie is. Door middel van deze
niet-invasieve therapie kunnen deze patienten mogelijk toch een verbetering van
hun klinische toestand bereiken.

Onderzoeksduur:
Inschrijving: 24 maanden
Opvolging: ontslag, 1, 3, 6, 12 en 24 maanden.

Beoordelingen tijdens de studie:
Baseline:
- Demografische gegevens, medische voorgeschiedenis, klinische en
neuropsychologische beoordeling, overige medicatie.
- TTE/TEE (transthoracale/transoesofagale echocardiografie) om de geschiktheid
te beoordelen en de gecentraliseerde beoordeling te doen van de baseline status
van de aortaklep, de mitralis- en tricuspidalisklep.
- Cardiale CT-scan.
- Bloedtest: hematologie, nierfunctie, CK, troponine T, Haptoglobine, LDH, CK.
- NYHA-classificatie.
- KCCQ.
- Medicatie.


Tijdens de ingreep:
- TTE/TEE
- Bijwerkingen en gebrekkige werking van het apparaat
- Gelijktijdige medicatie

Na de operatie/bij het ontslag
- Bloedtest voor de veiligheid (CBC en nierfunctie) met inbegrip van troponine
T, CK; te herhalen tijdens de volgende 4 dagen als dit verhoogd is.
- Klinische en neuropsychologische beoordeling.
- TTE/TEE.
- Bijwerkingen en gebrekkige werking van het apparaat.
- Feedback van de bediener.
- Gelijktijdige medicatie.

Opvolging op 1, 3, 6, 12 en 24 maanden:
- Klinische beoordeling.
- Neuropsychologisch onderzoek (alleen na een maand).
- TTE/TEE.
- NYHA-classificatie.
- KCCQ.
- Bijwerkingen.
- Medicatie.