Behandeling van vasospastische angina met een endotheline receptor antagonist: een proof-of-concept studie

Een aanzienlijk deel van de patiënten met typische angina pectoris heeft geen
of slechts geringe obstructieve coronaire hartziekte zoals gediagnosticeerd
door een coronaire angiografie (CAG). Dit wordt niet-obstructieve
slagaderziekte (NOCAD) genoemd. Vrouwen met NOCAD hebben een verhoogd
cardiovasculair risico in vergelijking met vrouwen met een vergelijkbaar
CAG-resultaat maar zonder angina pectoris klachten en hebben een slechtere
prognose in vergelijking met mannen met NOCAD. Deze bevindingen onderstrepen de
klinisch relevante sekseverschillen in de pathofysiologie van CAD. De
pathofysiologie van NOCAD is nog niet volledig opgehelderd, maar omvat
vasospasme van de epicardiale kransslagaders en verminderde functie van de
microcirculatie (microvasculaire disfunctie).

Prinzmetal et al. waren de eersten die deze variant van angina pectoris
beschrijven die in rust optrad, was geassocieerd met ST-segment elevatie op het
oppervlakte-ECG en werd verlicht door toediening van nitroglycerine. Hun
hypothese was dat coronair spasme de oorzaak was van dit syndroom wat later
werd bevestigd met behulp van CAG. Een andere oorzaak van myocardiale ischemie
bij patiënten met NOCAD, is microvasculaire disfunctie. Coronaire spasmen en
microvasculaire disfuncties omvatten een spectrum van macrovasculaire en
microvasculaire coronaire aandoeningen gekenmerkt door endotheliale dysfunctie
en abnormale vasodilatoire reserve. Deze vorm van coronaire hartziekte komt met
name voor bij vrouwen van middelbare leeftijd, en farmacologische
behandelingsopties zijn beperkt in deze patiëntenpopulatie.

Endotheline (ET) -1 is een krachtige vasoconstrictor-peptide geproduceerd door
vasculair endotheel dat een belangrijke rol speelt bij cardiovasculaire
regulatie. Het wordt steeds duidelijker dat een onbalans tussen ET-1 en
stikstofmonoxide, de meest prominente vasodilatator, een kenmerk is van
endotheliale disfunctie en belangrijk is voor de progressie van vaatziekten. De
productie van ET-1 wordt gestimuleerd in verschillende celtypen onder invloed
van cardiovasculaire risicofactoren en tijdens de ontwikkeling van hart- en
vaatziekten. ET-1 is aanwezig in menselijke coronaire atherosclerotische
plaque. In patiënten met coronaire hartziekte waren de circulerende ET-1
spiegels geassocieerd met de omvang en de ernst van coronaire stenosen. Op
basis van deze waarnemingen en de biologische effecten van ET-1, waaronder
vasoconstrictie, pro-inflammatoire werking, mitogene en proliferatieve
effecten, stimulering van vorming van vrije radicalen en activering van
bloedplaatjes, is ET-1 geïmpliceerd als een belangrijke factor in de
ontwikkeling en progressie van vasculaire disfunctie en hart- en vaatziekten.
Er is aangetoond dat ET-1-spiegels verhoogd zijn bij patiënten met
vasospastische angina. Bovendien zijn ET-1-niveaus geassocieerd met verminderde
coronaire vaatverwijdende respons. Bij patiënten met coronaire hartziekte bleek
intracoronaire toediening van de endothelinereceptorantagonist (ERA) bosentan
coronaire vasodilatatie te induceren. Daarnaast hebben twee case reports
(waaronder één van het VU medisch centrum) de gunstige effecten van bosentan
bij de behandeling van vasospastische angina gedocumenteerd.

Bosentan is een ERA met affiniteit voor zowel de ETA- als ETB-receptor. Het
behandelen van coronair vasospasme of microvasculaire disfunctie is conceptueel
nog interessanter met selectieve ETA-receptorblokkers die de ETB-receptor en
zijn stroomafwaartse noemer stikstofmonoxide relatief ongehinderd verlaten. In
vitro is de nieuwe ERA-macitentan 100x selectiever voor de ETA-receptor dan de
ETB-receptor. We veronderstellen dat behandeling met macitentan de frequentie
en ernst van angina-klachten vermindert bij patiënten met klinisch
gedefinieerde VSA.

Vaststellen of behandeling met macitentan de frequentie en ernst van
angina-klachten vermindert bij patiënten met klinisch gedefinieerde VSA.
Bepalen van de bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met macitentan bij
patiënten met VSA.

Pilot proof-of-concept, multicenter, gerandomiseerde, cross-over studie. De
proef is dubbelblind, placebo-gecontroleerd.

De studie is cross-over placebo gecontroleerd. Patiënten zullen 4 weken lang een placebo en 4 weken lang macitentan nemen naast achtergrond (standaard) medicatie. Tussen deze periode zit een 2 weken durende wash-out periode. Welke volgorde is afhankelijk van de randomisatie.

Gegevens over medische geschiedenis, risicofactoren, Seattle
Angina-vragenlijst, WHO-status wordt bij baseline en follow-up geregistreerd.
Het aantal kantoorbezoeken is zes keer: bij baseline (Visit1), na 4 weken
(bezoek 2), na 8 weken (bezoek 3), na 10 weken (bezoek 4), na 14 weken (bezoek
5), eindig bij 16 weken (bezoek 6). Bezoeken 1, 2, 4, 6 duren elk ongeveer
30-45 minuten: medische geschiedenis, risicofactoren, Seattle
Angina-vragenlijst, WHO-status (15-30 minuten), elektrocardiogram (5 minuten)
en laboratoriumanalyse (10 minuten, 9 ml) ). Alle onderzoeken maken deel uit
van de reguliere medische zorg volgens internationale richtlijnen en het
huidige gestandaardiseerde protocol dat wordt gebruikt in het Academisch
Medisch Centrum. Meest voorkomende gemelde bijwerkingen van macitentan zijn
nasofaryngitis, faryngitis, influenza, verstopte neus, bronchitis, daling van
leukocyten en trombocyten, hoofdpijn, oedeem, vochtretentie, urineweginfectie.
De meerderheid van deze reacties is van milde tot matige intensiteit en is
behandelbaar met symptoomverlichting. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn
leverfunctiestoornissen, maar de studiemedicatie wordt slechts gedurende 4
weken gegeven. Het gebruik van andere (niet) -cardiale medicatie door de
onderzoekspopulatie tijdens deze studie is toegestaan **en wordt geregistreerd.