De noradrenerge basis van Parkinson tremor: een fMRI studie

De ziekte van Parkinson is de op een na meest voorkomende neurodegeneratieve
ziekte wereldwijd. Klinisch wordt de ziekte van Parkinson gekenmerkt door
motore traagheid (bradykinesie), stijfheid (rigiditeit), en tremor.
Pathofysiologisch wordt de ziekte van Parkinson gekenmerkt door dopamine gebrek
in het striatum, maar de dopaminerge basis van tremor staat ter discussie. Zo
correleert dopamine gebrek in het striatum met alle motorische symptomen
behalve tremor. Daarnaast reageert tremor vaak niet op dopaminerge medicatie.
Tremor verergert wel in hoge mate tijdens psychologische stress, and recente
bevindingen laten zien dat het noradrenerge (stress) systeem hyperactief is bij
de ziekte van Parkinson. Gebaseerd op empirische (fMRI) data heb ik recent een
nieuw cerebraal model van Parkinson tremor voorgesteld. Volgens dit model wordt
tremor geïnitieerd in de basale ganglia en versterkt in het
cerebello-thalamo-corticale circuit. In dit onderzoek zal ik dit model als de
basis gebruiken om te begrijpen hoe het noradrenerge (stress) systeem Parkinson
tremor versterkt.

Ik ga de hypothese toetsen dat het noradrenerge system tremor-gerelateerde
activiteit in het cerebello-thalamo-corticale circuit versterkt. Meer specifiek
zal ik toetsen hoe deze modulatie tot stand komt, i.e. via welke hersengebieden
en verbindingen.

Cross-over interventie studie.

De interventie betreft alleen Parkinson patiënten met een tremor-dominant fenotype (n=40). Parkinson patiënten met een non-tremor fenotype (n=30) ondergaan 1 sessie (zonder interventie). Zij dienen als controle voor de tremor-dominante groep, waarbij we de structurele integriteit van de locus coeruleus (met MRI) tussen groepen vergelijken, en om de locus coeruleus te lokaliseren (taak fMRI). Om het noradrenerge system te activeren, zal ik een gevalideerde en gecontroleerde stress-inductie taak (cognitive-coactivation: alternating blocks of mental arithmetic versus rest) gebruiken. Tijdens deze taak wordt patiënten gevraagd om moeilijke rekensommen op te lossen onder tijdsdruk en onder sociale druk. De controle taak bestaat uit makkelijke rekensommen zonder tijdsdruk of sociale druk. Daarnaast zal ik een farmacologische interventie (propranolol 1 dosis van 40 mg) gebruiken om de invloed van psychologische stress op het tremor circuit te dempen. Propranolol wordt in de kliniek veelvuldig gebruik om tremor te behandelen. De controle conditie is een placebo.

De belasting is verschillend voor de twee groepen.

1. Voor de tremor-dominante groep (n=40) geldt:
Het experimentele protocol bestaat uit klinische metingen, en de uitvoering van
een simpele cognitieve taak in de fMRI scanner. Deze metingen worden gedaan op
twee verschillende dagen (ochtend, 4 uur per sessie). Patienten zullen komen in
een praktisch gedefinieerde OFF state, dat wil zeggen ten minste 12 uur na
inname van hun laatste dopaminerge medicatie. Aan het einde van de metingen
mogen zij deze medicatie alsnog innemen. Zonder dopaminerge medicatie zullen de
Parkinson symptomen tijdelijk wat erger zijn, en dit kan tot ongemak leiden.
Tijdens 1 sessie zullen patiënten een enkele dosis propranolol (40 mg) krijgen.
Propranolol wordt in de klinische praktijk vaak gebruikt als behandeling tegen
tremor. Dit kan soms tot tijdelijke bijwerkingen leiden zoals duizeligheid,
bradycardie, en koude handen/voeten. Tijdens de metingen zullen we patiënten
uitgebreid monitoren (bloeddruk metingen, hartritme) om risico*s te voorkomen.
De taak die patiënten in de scanner uitvoeren is ontwikkeld om psychologische
stress te induceren, en dat kan ook tot enig ongemak leiden. Ten slotte kan het
geluid van de MRI scanner, en het liggen in een nauwe ruimte, leiden tot
ongemak. Als aan alle veiligheidsmaatregelen wordt voldaan, zijn er geen
risico*s voor patiënten.

2. Voor de non-tremor groep (n=30) geldt:
Het experimentele protocol bestaat uit klinische metingen, en de uitvoering van
een simpele cognitieve taak in de fMRI scanner. Deze metingen worden gedaan op
1 dag (ochtend, 4 uur per sessie). Patienten zullen komen in een praktisch
gedefinieerde OFF state, dat wil zeggen ten minste 12 uur na inname van hun
laatste dopaminerge medicatie. Aan het einde van de metingen mogen zij deze
medicatie alsnog innemen. Zonder dopaminerge medicatie zullen de Parkinson
symptomen tijdelijk wat erger zijn, en dit kan tot ongemak leiden. Ten slotte
kan het geluid van de MRI scanner, en het liggen in een nauwe ruimte, leiden
tot ongemak. Als aan alle veiligheidsmaatregelen wordt voldaan, zijn er geen
risico*s voor patiënten.

Ten aanzien van het nut van dit onderzoek:
Tremor is een veelvoorkomend en invaliderend symptoom van de ziekte van
Parkinson. Als de tremor niet reageert op dopaminerge medicatie, zijn er maar
weinig therapeutische opties over. Betere pathofysiologische inzichten zijn
nodig voor een rationele basis van nieuwe behandelingen. Deze studie heeft als
doel om de pathofysiologie van Parkinson tremor beter te begrijpen. Daarbij
richten wij ons op het noradrenerge systeem. De identificatie van het neurale
substraat van deze invloed zal ons helpen begrijpen waarom tremor enorm
toeneemt tijdens psychologische stress. Deze studie zou derhalve ook
belangrijke aanknopingspunten voor nieuwe therapieen voor tremor-dominante
Parkinson patiënten kunnen bieden.