Single-arm, multicenter, fase II studie met immunotherapie bij patienten met type B3 thymoom en thymuscarcinoom die voorbehandeld zijn met chemotherapie - (Nivothym)

* Recidiverend/uitgebreide thymoom B3 of thymuscarcinoom die niet in aanmerking
komt voor curatieve radicale behandeling;
* Op zijn minst 1 eerdere platinum-houdende behandeling voor uitgebreide ziekte
- Patienten die behandeld zijn met neo-adjuvante of adjuvante platinum-houdende
chemotherapie gecombineerd met radicale chirurg of als gedeelte van radicale
chemoradiatie zijn geschikt als de chemotherapie binnen 6 maanden voor inclusie
is afgerond;
* Radiologische progressieve ziekte vastgesteld dmv RECIST 1.1 gedurende of na
voltooiing van eerdere lijns therapie;
* Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1;
- Ziekte status moet gedocumenteerd worden door complete thorax en bovenbuik
(inclusief bijnieren) CT met contract en/of MRI en hersen CT scan met contrast
en/of MRI binnen 28 dagen voor studie inclusie.
* Tenminste 18 jaar;
* WHO Performance Status (PS) 0-2;
* Beschikbaarheid van FFPE tumorweefsel (bij voorkeur een tumorblok of 10
unstained slides), met name voor PD-L1 immunohistochemie (IHC) expressive
assessment. Archiefmateriaal is toegestaan. Weefsel moet als adequaat beschouwd
worden (beoordeeld door een locale patholoog) voor karakterisering van de PD-L1
status volgens de procedure manual.
* Adequate hematologische functie:
- WBC >= 2 × 109/L;
- Haemoglobin > 9 g/dL (5.6 mmol/L);
- Bloedplaatjes > 100 × 109/L;
* Adequate leverfunctie:
- Totaal bilirubine <1.5 × ULN (behalve voor proefpersonen met het Gilbert
Syndrome, die mogen een totaal bilirubine < 3.0 mg/dL hebben);
- ALT en/of AST <2.5 × ULN (< 4 x ULN indien er levermetastasen zijn)
- Alkalische phosphatase <5 × ULN;
* Adequate nierfunctie: berekende kreatinine klaring >= 50 mL/min
(volgens de Cockroft-Gault, zie hieronder);
- Vrouwelijke kreatinine klaring = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x
0.85)/ 72 x serum
kreatinine in mg/dL;
-Mannelijke kreatinine klaring = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x
1.00)/72 x serum
kreatinine in mg/dL;
* Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum
zwangerschapstest binnen 72 uur voor de eerste dosis van de behandeling hebben.
-NB: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale
vrouwen die in staat zijn om zwanger te worden (dat willen zeggen vrouwen, die
in de laatste 12 maanden enige evidentie van menstruatie hebben gehad, met
uitzondering van degenen, die voorgaande hysterectomie hebben gehad). Echter,
vrouwen die amenorrheic voor 12 of meer maanden zijn, worden nog steeds
beschouwd als potentieel vruchtbaar als de ammenorrheic mogelijk het gevolg is
van eerdere chemotherapie, anti-estrogenen, laag lichaamsgewicht, overiële
onderdrukking of andere redenen;
* Patienten in de vruchtbare/reproductieve leeftijd moeten gedurende de periode
van de studiebehandeling en gedurende tenminste 5 maanden voor een vrouw en 7
maanden voor een man na de laatste studiebehandeling adequate
anticonceptiemaatregelen gebruiken, zoals gedefinieerd door de onderzoeker.
NB: een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een method
met een lage falingsgraad (d.w.z. minder dan 1% per jaar) indien zijn
consistent en correct wordt gebruikt. Deze methoden omvatten:
- Gecombineerde (oestogeen en progestrogeen bevattend) hormonale anticonceptie
geassocieerd met remming van de ovulatie (oral, intravaginaal, transdermal)
- Alleen progestogeen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de
ovulatie (oraal, injectie, implantaat)
-Intra-uterine device (IUD)
-Intra-uterien hormoonafgevend system (IUS)
-Afbinding van de eileiders
-Vasectomie bij de partner
-Sexuele onthouding (seksuele onthouding wordt alleen geaccepteerd als dit past
in de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patient)
Acceptabele anticonceptiemaatregelen met een falingsgraad van meer dan 1% per
jaar zijn:
- Alleen progestogeen orale hormonale anticonceptie, waarbij remming van de
ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is.
-Mannelijk of vrouwelijk condoom met of zonder spermicide
-Cervixkapje, diafragma of spons met spermicide
Een combinatie van mannelijk condom met óf cervixkapje, diafragma of spons met
spermicide (dubbele barrier maatregelen) worden ook geaccepteerd, maar niet
zeer effectieve anticonceptiemaatregelen.
* Vrouwelijke patienten die borstvoeding geven moeten stoppen met borstvoeding
te geven voor de eerste dosis van de studiemedicatie en moeten geen
borstvoeding geven gedurende de studiebehandeling tot en met 5 maanden na de
laatste toediening van de studiemedicatie;
* Voordat een patient wordt geregisteerd, moet geinformeerde toestemming
verkregen zijn overeenkomstig met ICH/GCP, en de nationale/locale regelgeving.

* Enige aanwezigheid van actieve CNS metastasen en/of meningitis carcinomatosa.
Patienten met voorbehandelde hersenmetastasen mogen deelnemen indien ze
klinisch stabiel zijn (d.w.z. zonder evidente progressive dat vastgesteld is
door beeldvorming in de laatste 4 weken voor inclusie en elk neurologisch
symptoom moet hersteld zijn naar baseline), en heeft geen steroiden ontvangen
(voor een totaal equivalente dosis van meer dan 10 mg prednisone per dag)
tenminste 7 dagen voor inclusie.
* Eerdere behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4
modulators;
* Aanwezigheid van acetylcholine receptor antibodies;
* Huidige deelname in enig ander klinisch onderzoek of behandeling met een
onderzoeksmiddel of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken voor
inclusie;
* Bekende actieve Hepatitis B (bv., positief HBsAg resultaat) of C (bv., HCV RN
is ontdekt) of bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van HIV (HIV-1/2
antibody's);
* Als een CT wordt gebruikt, bekend met contra-indicaties voor CT met IV
contrast;
* Chronisch gebruik van immunosuppressieve middelen en/of systemische
corticosteroiden of enig gebruik in de laatste 15 dagen voor inclusie;
- Corticosteroide gebruik als premedicatie voor IV contrast allergieën/reacties
is toegestaan.
- Dagelijks prednison gebruik tot een dosis van 10 mg of equivalente dosis van
enig ander corticosteroiden is toegestaan als substitutietherapie bijvoorbeeld.
* Voorgeschiedenis van interstitieële longziekte (ILD) OF pneumonitis (anders
dan COPD exacerbatie) dat orale of IV steroiden vereist.
* Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling
vereist heeft (d.w.z. met gebruik van ziekte modificerende middelen,
corticosteroïden of immunosuppressiva). Substitutietherapie (d.w.z. thyroxine,
insuline of fysiologische substitutietherapie met corticosteroïden voor
bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm
van systemische behandeling en is toegestaan;
* Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
studietherapie en tijdens deelname aan het onderzoek. Voorbeelden van levende
vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof,
rubella, waterpokken, gele koorts, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin.
* Auto-immuun paraneoplastisch syndroom waarvoor immunosuppressieve of
specifieke behandeling vereist is. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan
het detecteren van lichte myasthenie symptomen of positieve auto-antilichamen
bij inclusie;
* Voorgeschiedenis van enige andere hematologische of primaire solide
maligniteit, tenzij in remissie gedurende tenminste 5 jaar. pT1-2
prostaatkanker Gleason-score <6, oppervlakkige blaaskanker, niet-melanomateuze
huidkanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals zijn toegestaan;
* Eerdere allogene transplantatie van weefsel / solide organen;
* Actieve infectie die therapie vereist
* Aan chirurgie of chemotherapie gerelateerde toxiciteit die niet hersteld is
tot graad 1, met uitzondering van alopecia, vermoeidheid, neuropathie en gebrek
aan eetlust / misselijkheid;
* Ernstige comorbiditeit die naar de mening van de onderzoeker deelname aan de
studie en / of behandelingstoediening zou kunnen belemmeren
* Elke psychologische, familair, sociologische of geografische conditie die de
naleving van het studieprotocol en het follow-up schema mogelijk belemmert; die
voorwaarden dienen met de patiënt te worden besproken alvorens zich in het
onderzoek te registreren.