Primaire doelstelling- Om de veiligheid van CIT-inductie te beoordelen met Tremelimumab en Durvalumab en CRT / R in stadium III NSCLCSecundaire doelstellingen- Om de werkzaamheid van CIT-inductie met Tremelimumab en Durvalumab en CRT / R te…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is veiligheid. Behandeling wordt geacht veilig te zijn
als bijwerkingen kunnen worden beheerd en patiënten hebben de geplande
multimodaliteitsbehandeling voltooid, gedefinieerd door CIT-CRT / R.
Secundaire uitkomstmaten
Het hoofd secundaire eindpunt is het percentage patiënten met mediastinale en /
of radiologische down-staging na CIT-inductie waardoor een volledige resectie
mogelijk is.
De andere secundaire eindpunten omvatten:
• Eindpunten van de werkzaamheid
- 1 jaar ziektebestrijdingspercentage (DCR)
- Ziektevrije overleving (DFS)
- Overall survival (OS)
- Patologisch compleet antwoord
• veiligheidspunten:
- Het percentage van 3-4 en 5 behandelingsgerelateerde bijwerkingen die
optreden tijdens CIT-CRT / R.
- Het aantal 3-4 en 5 behandelingsgerelateerde bijwerkingen die optreden
tijdens de onderhoudsbehandeling en 3 maanden follow-up.
- Het tempo van immuungerelateerde bijwerkingen tijdens de behandeling
• Eindtermen voor vertalende onderzoeken:
- Correlatie FDG opname met pathologische respons en ontsteking.
- Pathologie
- Ontwikkeling van een maatregel om de pathologische respons te beoordelen
- Immunologie
- Beschrijvende analyse van de ontwikkeling van een tumor-specifieke T-cel
respons
- Beschrijving van regionale vs. lokale immuunrespons
- Vroege voorspellers van respons
- ademanalyses:
- Voorspellend voor respons op gecombineerde modaliteit immunotherapie bij
basislijn
- Vroege reactievoorspelling
Achtergrond van het onderzoek
De behandeling van NSCLC stadium III is in het afgelopen decennium niet
veranderd en met een mediane totale overleving van 24-30 maanden blijft deze
relatief slecht. De pijler van de behandeling is gelijktijdige
chemoradiotherapie (CRT) (Senan et al., 2016; van den Heuvel et al., 2014;
Walraven et al., 2016). Dit is een veeleisende behandeling die slechts voor
40-70% van de patiënten een optie is. Sequentiële CRT is een alternatief als de
patiënt niet in staat is om een **gelijktijdige behandeling te krijgen of als
de gemiddelde longdosis te hoog is.
Trimodaliteitsbehandeling (CRT gevolgd door een operatie) wordt geaccepteerd
voor de zogenaamde superieure sulcus-tumor (ook wel Pancoast-tumor genoemd) en
heeft aangetoond dat zowel de algehele overleving als de lokale
ziektebeheersing verbeteren (Rusch, 2006). Echter, voor de andere stadium III
NSCLC-ziekte blijft de additieve waarde van chirurgie controversieel.
Gecontroleerde onderzoeken hebben geen overlevingsvoordeel aangetoond, maar bij
zorgvuldig geselecteerde patiënten wordt een betere overleving waargenomen
vergeleken met niet-gereseceerde patiënten (Dickhoff et al., 2016). De
multidisciplinaire bijeenkomst (MDM) blijft cruciaal voor de selectie van
patiënten (Dickhoff et al., 2014). De enige betrouwbare prognostische
variabelen zijn down-staging en complete pathologische respons (Blaauwgeers et
al., 2013). Ongeveer 50% van de patiënten wordt medisch ongeschikt geacht
vanwege een slechte longfunctie, leeftijd of co-morbiditeit.
Het is nooit aangetoond dat inductiebehandeling de uitkomst van de
gecombineerde modaliteitsbehandeling van stadium III-ziekte verbetert, een feit
dat is verklaard door de slechte werking van chemotherapie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
- Om de veiligheid van CIT-inductie te beoordelen met Tremelimumab en
Durvalumab en CRT / R in stadium III NSCLC
Secundaire doelstellingen
- Om de werkzaamheid van CIT-inductie met Tremelimumab en Durvalumab en CRT / R
te beoordelen door radiologische en / of pathologische downstaging tot stand te
brengen met een combinatie van PET-CT, EBUS en / of mediastinoscopie en indien
haalbaar vooraf een resectie bij fase III NSCLC
- Om correlatieven in het bloed en de tumor te beoordelen op CIT-inductie door
Tremelimumab en Durvalumab
Onderzoeksopzet
Dit is een open label, fase 1b, monocenter onderzoek voor 34 patiënten met
lokaal gevorderde NSCLC waarbij gekeken wordt naar de veiligheid van
immunotharapie met Tremelimumab en Durvalumab voorafgaand aan chemoradiatie
en/of een resectie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Tijdens de haalbaarheidsfase van de proef in het eerste cohort, cohort 1A, worden 6 patiënten behandeld met een kuur van Durvalumab 1500mg plus Tremelimumab 75mg via IV-infusie gevolgd door een 2e kuur van Durvalumab 1500mg IV, 4 weken na de eerste. Bij gebrek aan veiligheidskwesties, in het volgende cohort, cohort 2A, worden 6 patiënten behandeld met 1 kuur hoge dosis Durvalumab 1500mg plus Tremelimumab 300mg via IV infusie, gevolgd door een eenmalige dosis Durvalumab 1500mg. Na de uitkomst van het safety cohort 2A is er besloten dat er een extra safety cohort toe te voegen waarbij 1 kuur hoge dosis Durvalumab 1500mg plus Tremelimumab 300mg via IV infusie wordt gegeven. Nog eens 22 patiënten worden behandeld in het expansiecohort, cohort 3B, als zij dit goed verdragen.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten kunnen last krijgen van diarree, vermoeidheid, misselijkheid,
kortademigheid, jeuk, huiduitslag, toegenomen amylase, verminderde eetlust,
pyrexie, verhoogde ALT, hoest, colitis en verhoogde lipase.
De doelgroep heeft een kleine, hoewel belangrijke kans op genezing met de
huidige standaard van zorgbehandeling. Zo is het van vitaal belang dat de
patiënt tenminste profiteren van de standaard therapie. De interventie dient
NIET te voorkomen dat de patiënt de definitieve geplande behandeling,
gedefinieerd door CRT / R, ontvangt. Door immuun-inductie vertragen we het
begin van de standaardtherapie.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijk toestemming voor deelname, schriftelijke en gedateerde
toestemming verklaring voorafgaand aan de studie specifieke procedures.
2. Mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder.
3. WHO performance score van 0 of 1.
4. Pathologisch bewezen NSCLC stadium III of inoperabel stadium II (cT1-3N0-1),
volgens de 8e editie van de AJCC-stadiering, met een klinische indicatie voor
gelijktijdige chemo-bestraling.
5. Gewicht >30kg
6. Patiënten met locoregionale recidiverende longtumoren na een operatie of een
tweede primaire tumor komen in aanmerking, tenzij een pneumonectomie is
uitgevoerd.
7. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) voor vrouwelijke patiënten in
de vruchtbare leeftijd.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd stemmen in met onthouding van
heteroseksuele gemeenschap of maken gebruik van voorbehoedingsmethoden die een
falingspercentage van <= 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en ten
minste 180 dagen na de laatste dosis van Durvalumab en Tremelimumab combinatie
therapie of 1 maand na de laatste dosis chemotherapie.
9. Voldoende orgaanfunctie. Minimum vereiste laboratoriumgegevens: zie de tabel
in het protocol.
10. Alle acute toxiciteitseffecten van een voorafgaande radiotherapie,
chemotherapie of chirurgische procedure moeten opgelost zijn tot graad <= 1,
behalve alopecia (elk graad). Patiënten met een graad >=2 neuropathie worden per
geval beoordeeld na overleg met de arts.
11. Patiënten moeten operabel zijn en voldoen aan de volgende punten:
a. Voldoende cardiopulmonale functie (Brunelli, Kim, Berger, & Addrizzo-Harris,
2013)
b. Geen belangrijke contra-indicaties voor operatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten met een dyspneu graad 3 of erger bij de baseline (volgens CTCAE
versie 4.03).
2. Voorgaande radiotherapie van de thorax.
3. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende
de laatste 4 weken.
4. Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie, tenzij het een
observationele (niet-interventionele) klinische studie of de vervolgperiode van
een interventieonderzoek is.
5. Recente grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studie (met
uitzondering van de plaatsing van vasculaire toegang) dat voorkomt dat
chemotherapie kan worden gegeven.
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot,
aanwezige of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen,
ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen,
interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen
in verband met diarree of psychiatrische ziekte / sociale situaties dat de
naleving van de studiebehoefte zou beperken, het risico op het oplopen van AE's
aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke
toestemming te geven.
7. Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of
geografische aandoening die de naleving van het studieprotocol en het
vervolgschema mogelijk belemmert; Deze voorwaarden moeten met de patiënt
besproken worden alvorens de patiënt in de studie gaat.
8. elke conditie die naar de mening van de onderzoeker zou leiden tot een
belemmering van de evaluatie van de CRT of de interpretatie van de veiligheid
van de patiënt of de resultaten van de studie.
9. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit waarvan niet verwacht wordt dat ze
verergerd door behandeling met Durvalumab of Tremelimumab, kunnen alleen na
overleg met de arts in aanmerking komen.
10. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsstoornissen
(waaronder ontstekingsdarmziekte [bijv. Colitis of Crohn's ziekte],
diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus
erythematosus, Sarcoidosis syndroom of Wegener syndroom [granulomatose met
polyangiitis, Graves ' ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveitis,
enz.)). Hieronder staan uitzonderingen op dit criterium:
a. Patiënten met vitiligo of alopecia
b. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. Hashimoto syndroom) stabiel op
hormoonvervanging
c. Elke chronische huidconditie die geen systematische therapie vereist
d. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden
opgenomen, maar alleen na overleg met de studiearts
e. Patiënten met coeliakie gecontroleerd door alleen dieet
11. Het door de patiënt niet naleven van afspraken, die naar de mening van de
onderzoeker of sponsor, de terugtrekking garandeert; bijv. weigering te houden
aan geplande bezoeken.
12. Algemene contra-indicaties voor immunotherapie:
a. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische
geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en
TB-test in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend
positief HBV-oppervlakantigenant (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan
immunodeficiëntievirus ( positieve HIV 1/2 antilichamen). Patiënten met een
verleden of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van
hepatitis B-antilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in
aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV) antilichaam
komen alleen in aanmerking als polymerase kettingreactie negatief is voor HCV
RNA.
b. Het krijgen van een vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of
het nodig zijn van het vaccin tijdens de studie.
c. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immunotherapie
checkpoint-blokkade, waaronder anti-CTLA-4, anti-PD-1 of anti-PD-L1
therapeutische antilichamen.
d. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (met inbegrip van
maar niet beperkt tot interferonen of IL-2) binnen 14 dagen of vijf
halveringstijden van het geneesmiddel (welke ook al korter is) voorafgaand aan
inschrijving. Huidig of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen
14 dagen voor de eerste dosis Durvalumab of Tremelimumab. Hieronder staan
uitzonderingen op dit criterium:
Intranasale, inhalatie, op de huid steroïden of lokale steroïde injecties
(bijv. Intraarticulaire injectie)
- Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses niet meer dan << 10 mg /
dag >> van prednison of het equivalent daarvan
- Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan
premedicatie)
- Patiënten die acute, lage dosis, systemische immunosuppressieve medicijnen
hebben ontvangen (bijvoorbeeld eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid)
kunnen ingeschreven worden in de studie. Het gebruik van
inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte,
mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische
hypotensie en lage dosis aanvullende corticosteroïden voor adrenocortische
insufficiëntie zijn toegestaan.
13. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose (met inbegrip van
bronchiolitis obliterans met organiserende longontsteking) of bewijs van
actieve pneumonitis bij de screenings CT-scan van de thorax. Geschiedenis van
stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
14. Geschiedenis van leptomeningale carcinomatose.
15. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
16. Geschiedenis van allogene transplantatie.
17. Ernstige infecties binnen 28 dagen voor start studie, inclusief, maar niet
beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriemie of
ernstige longontsteking;
- Ontvangen van orale of IV antibiotica binnen 2 weken voor inschrijving.
Patiënten die profylactische antibiotica ontvangen (bijvoorbeeld ter preventie
van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in
aanmerking.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-003800-28-NL |
| CCMO | NL63233.031.17 |