Een fase 3-, gerandomiseerd, open-label-onderzoek van nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergeleken met sunitinib-monotherapie bij proefpersonen met eerder onbehandeld, voortgeschreden of metastatisch niercelcarcinoom

Dit is een fase 3-, gerandomiseerd, open-label-onderzoek van nivolumab
(BMS-936558) gecombineerd met ipilimumab vergeleken met sunitinib-monotherapie
bij proefpersonen met eerder onbehandeld, geavanceerd of metastatisch
niercelcarcinoom (metastatic renal cell carcinoma, mRCC). In de fase 1-setting
is gebleken dat nivolumab in combinatie met ipilimumab een aanzienlijk betere
klinische activiteit vertoont, zoals gemeten met behulp van het objectieve
responspercentage (objective response rate, ORR), dan wanneer een van beide
agentia afzonderlijk wordt gebruikt. Gegeven de duurzaamheid van de responsen
die in verband worden gebracht met immunotherapie, wordt verondersteld dat
nivolumab in combinatie met ipilimumab tot meer klinisch voordeel zal leiden,
gemeten aan de hand van de progressievrije overleving (progression-free
survival, PFS), totale overleving (overall survival, OS) of beide in
vergelijking met sunitinib, een veelgebruikte standaard van zorg in deze
patiëntenpopulatie. Dit onderzoek maakt het mogelijk direct PFS en OS van de
onderzoeksarmen met elkaar te vergelijken. Geen goedgekeurd geneesmiddel heeft
een verbetering aangetoond in PFS of OS vergeleken met sunitinib in de fase
3-setting. Als nivolumab gecombineerd met ipilimumab een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel heeft en is aangetoond dat het PFS, OS of beide verbetert
vergeleken met sunitinib, is het mogelijk dat dit onderzoek de goedkeuring
ondersteunt van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij proefpersonen met
eerder onbehandeld, geavanceerd of metastatisch RCC.

Niercelcarcinoom (RCC) is verantwoordelijk voor ruwweg 3% of alle gevallen van
kanker in de VS. Dit vertaalt zich in 58.000 nieuwe gevallen per jaar, met
13.000 hiermee geassocieerde sterfgevallen.12 Metastatische ziekte wordt bij de
diagnose gevonden bij 30% van de proefpersonen. Rond de 90-95% van de
metastatische ziekte heeft een heldercellige histologie. Er zijn meerdere
scoringssystemen beschikbaar voor het karakteriseren van de prognose bij
behandelingsnaïef RCC. Twee van de vaakst gebruikte zijn het prognostisch
scoringssysteem van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [Memorial
Sloan-Kettering kankercentrum] (MSKCC) en dat van het International Metastatic
RCC Database Consortium (IMDC). Elk van deze systemen categoriseert patiënten
als patiënten met een gunstig, gemiddeld of hoog risico op basis van het aantal
aanwezige ongunstige prognostische factoren (0: gunstig risico, 1-2: gemiddeld
risico, 3 of meer: hoog risico). De zes parameters die van belang zijn voor de
prognostische scoreclassificatie volgens IDMC, zijn Karnofsky Performance
Status (KPS), tijd van diagnose tot behandeling, hemoglobinewaarde,
gecorrigeerde calciumconcentratie, absolute neutrofielentelling en
trombocytentelling. De vijf parameters die zijn opgenomen in de prognostische
score volgens MSKCC, zijn KPS,
nefrectomiestatus, hemoglobinewaarde, LDH en gecorrigeerde calciumconcentratie.
De tijd vanaf diagnose tot behandeling wordt vaak gebruikt in plaats van de
nefrectomiestatus. Bij elk systeem is gebleken dat het totale aantal ongunstige
prognostische factoren correleert met de totale overleving.
Ongeveer 25% van de patiënten behoort tot de groep met een gunstig risico, 50%
behoort tot de groep met een gemiddeld risico en 25% behoort tot de groep met
een hoog risico (mOS: ~ 9 maanden). In een analyse van 1.028 patiënten die zijn
gescoord met gebruikmaking van het IMDC-systeem, is de mediane OS voor
patiënten met een gunstig, gemiddeld of hoog risico respectievelijk 43,2
maanden, 22,5 maanden en 7,8 maanden.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504761-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De coprimaire eindpunten van dit onderzoek zijn de PFS bij proefpersonen met
een gemiddeld en met een hoog risico, zoals beoordeeld door een Independent
Radiology Review Committee [onafhankelijke radiologietoetsingscommissie] (IRRC)
en de OS bij proefpersonen met een gemiddeld en met een hoog risico. De
eindanalyse van PFS vindt plaats na 583 voorvallen. De eindanalyse van de OS
vindt plaats na ongeveer 639 voorvallen (d.w.z. sterfgevallen). Interimanalyses
van de OS vinden plaats ten tijde van de eindanalyse van de PFS en nadat
minimaal 479 voorvallen (75% van de beoogde OS-voorvallen nodig voor
eindanalyse) zijn opgetreden. De belangrijkste secundaire eindpunten zijn PFS
ongeacht prognostische score, OS ongeacht prognostische score en ORR.

Dit is een fase 3-, gerandomiseerd, open-label-onderzoek van nivolumab 3 mg/kg
gecombineerd met ipilimumab 1 mg/kg elke 3 weken voor 4 doses gevolgd door
nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken vs. sunitinib-monotherapie met gebruikmaking van
de goedgekeurde dosis en het goedgekeurde schema (50 mg per os eenmaal daags
gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken onderbreking, elke cyclus) bij volwassen
(>= 18 jaar) proefpersonen met eerder onbehandeld geavanceerd of metastatisch
RCC. Het onderzoek zal naar verwachting ongeveer 820 proefpersonen randomiseren
met een gemiddelde of ongunstige prognose en tot ongeveer 250 proefpersonen met
een gunstige prognose volgens de IMDC-criteria. Tumorweefsel van een
onresecteerbare of metastatische ziektelocatie moet door de centrale
leverancier worden ontvangen om te worden gerandomiseerd. Proefpersonen moeten
lijden aan geavanceerd (niet ontvankelijk voor curatieve chirurgie of
bestraling) of metastatisch (AJCC-stadium IV) RCC en mogen geen eerdere
systemische therapie hebben ondergaan voor de behandeling van geavanceerd of
metastatisch RCC. Eerdere adjuvante of neoadjuvante therapie is toegestaan als
dergelijke therapie geen agens bevatte dat is gericht op VEGF of
VEGF-receptoren en minimaal 6 weken voorafgaand aan randomisatie werd voltooid.
De proefpersonen zullen 1:1 worden gerandomiseerd en gestratificeerd naar
prognostische score volgens IMDC (0 vs. 1-2 vs. 3-6) en regio (VS vs.
Canada/W-Europa/N-Europa vs. rest van de wereld). Dit onderzoek zal bestaan uit
drie fasen: screening, behandeling en follow-up. De proefpersonen zullen binnen
28 dagen na de eerste dosis screeningbeoordelingen ondergaan om te bepalen of
zij in aanmerking komen. De proefpersonen zullen worden gerandomiseerd aan arm
A (nivolumab 3 mg/kg i.v gecombineerd met ipilimumab 1 mg/kg i.v. elke 3 weken
voor 4 doses, gevolgd door nivolumab 3 mg/kg of 240 mg i.v. elke 2 weken of 480
mg om de 4 weken) of arm B (sunitinib met gebruikmaking van de goedgekeurde
dosis en het goedgekeurde schema van 50 mg per os per dag gedurende 4 weken,
gevolgd door twee weken onderbreking, continu). De proefpersonen zullen worden
beoordeeld op respons (RECIST 1.1) door CT of MRI vanaf 12 weken (± 1 week) na
randomisatie en daarna elke 6 weken (± 1 week) gedurende de eerste 13 maanden
en dan elke 24 weken tot progressie of staken van de behandeling, welk daarvan
het laatst plaatsvindt. De behandeling zal voortduren tot ziekteprogressie of
staken van de behandeling als gevolg van toxiciteit, terugtrekking van de
toestemming voor het onderzoek, of beëindiging van het onderzoek. De
proefpersonen zullen na het voltooien van de follow-upbezoeken elke 3 maanden
worden gevolgd op overleving. De proefpersonen mogen doorgaan met de
onderzoeksbehandeling na initiële door de onderzoeker beoordeelde RECIST
1.1-gedefinieerde progressie indien de onderzoeker van oordeel is dat zij
klinisch profijt hebben en het onderzoeksgeneesmiddel verdragen. Dergelijke
proefpersonen moeten stoppen met de onderzoeksbehandeling als verdere
progressie wordt gedocumenteerd.

De medische interventies zijn BMS-936558 (nivolumab) gecombineerd met ipilimumab, geleverd door het sponsorbedrijf, en sunitinib. Arm A: Nivolumab moet worden toegediend als een ongeveer 30 minuten durende intraveneuze infusie. Aan het eind van de infusie wordt de lijn doorgespoeld met een voldoende hoeveelheid normale zoutoplossing. Ipilimumab wordt dan toegediend als een ongeveer 30 minuten durende intraveneuze infusie. Tijdens cycli 1-2 worden nivolumab en ipilimumab tweemaal gegeven, elke 3 weken voor 4 doses op dag 1 week 1 en dag 1 week 4. Vanaf cyclus 3 wordt nivolumab aan de patiënt gegeven als een 60 minuten durende infusie elke 2 weken op dag 1 week 1, dag 1 week 3 en dag 1 week 5. Arm B: 50 mg sunitinib wordt oraal ingenomen gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken onderbreking continu. Er zijn voor nivolumab geen dosisverhogingen of -verlagingen toegestaan. Dosiswijzigingen voor sunitinib zijn toegestaan volgens het etiket van het goedgekeurde product. Maximaal 2 dosisverminderingen van sunitinib in stappen van 12,5 mg zijn toegestaan. Een behandelingscyclus wordt bepaald als 6 weken in beide armen A en B.

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij
meerdere bezoeken aan het centrum brengen, waar zij lichamelijke onderzoeken
zullen ondergaan, meting van de vitale functies waaronder
zuurstofsaturatieniveaus, bloedtests voor veiligheidsbeoordeling,
zwangerschapstests (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) en monitoring op
bijwerkingen. Bovendien zullen de patiënten elke 6 weken (vanaf week 12)
radiografische beoordelingen ondergaan van hun tumor(en) (met CT of MRI)
gedurende de eerste 13 maanden en dan elke 24 weken tot progressie of staken
van de behandeling, welk van beide het laatste plaatsvindt.
Voor onderzoeksdoeleinden zullen bij bepaalde bezoeken bloedmonsters worden
afgenomen, waaronder biomarkermonsters.
De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit
onderzoek wordt uitgevoerd, zou in het algemeen worden beschouwd als hoger dan
de standaard van zorg. Deze procedures worden uitgevoerd door geoefende
medische professionals en er zal alles aan worden gedaan om eventuele risico's
of ongemak voor de patiënt zo veel mogelijk te beperken. Behandeling voor
kanker heeft vaak bijwerkingen, waarvan sommige levensbedreigend zijn.
Vanwege de mogelijkheid van klinisch belangrijke aan nivolumab en ipilimumab
gerelateerde bijwerkingen (adverse events, AE) waarvoor vroege herkenning en
prompte interventie zijn vereist, zijn