Het hoofddoel is het identificeren van ionkanaalafwijkingen in perifere zenuwvezels bij individuele patiënten met ALS dat bijdraagt aan hun afsterven door het bepalen van de associatie met ionkanaalfunctie testen in perifere motor neuronen en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. Axonale excitability variabelen in de n. medianus zenuw aan de pols om
ionkanaalafwijkingen te bepalen. Elke meting bestaat uit 4 subtests, waaronder:
(i) LA / SDTC dat de activering van persistente Na-kanalen weerspiegelt, (ii)
threshold elektrotonus dat de rust membraan potentiaal weerspiegelt, (iii) de
stroom/spanning (I / V) relatie dat de activiteit van langzame K-kanalen en
HCN-kanalen weerspiegelt, (iv) de recovery cycle dat het herstel van transiente
Na-kanaal inactivering weerspiegelt.
2. Klinische parameters betreffende de functionele staat (ALS FRS-R
vragenlijst), overleving en tijd tot ademhalingsondersteuning.
Secundaire uitkomstmaten
1. Sonografische variabelen (aantal fasciculaties - in de n. medianus zenuw
innerverende spier en zenuwgrootte - doorsnee oppervlakte van zenuw in de
onder- en bovenarm) met ultrageluid.
2. Demografische gegevens en patiënt karakteristieken (leeftijd, geslacht,
gewicht, medische geschiedenis, ziekteduur), en resultaten van routine
genetisch onderzoek (sporadisch en familair ALS met genetische mutaties b.v.
C9orf72).
3. Gegevens van routine EMG en CMAP scan onderzoek (EMG eigenschappen van
betrokken van de perifere motor neuronen).
Achtergrond van het onderzoek
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een verwoestende aandoening die wordt
gekenmerkt door de progressieve degeneratie van centrale en perifere motorische
neuronen. Overleving varieert aanzienlijk tussen patiënten vanwege
verschillende genetische en pathofysiologische mechanismen die bijdragen aan de
ziekte. Een grote uitdaging is om deze mechanismen te identificeren en
gevoelige biomarkers te vinden om de effectiviteit van de behandeling bij
mensen direct te meten. Een veelbelovende component voor ziektemodificerende
behandeling zijn ionkanalen in zenuwvezels waarvan hun afwijkingen geassocieerd
zijn met degeneratie van motor neuronen bij ALS.
Prikkelbaarheidstudies ('excitability') in perifere zenuwen bij mensen geven
aan dat de veranderingen in axonale prikkelbaarheid van perifere motorische
zenuwvezels, veroorzaakt door de veranderende werking van ionkanalen, een
belangrijk vroeg mechanisme is bij ALS, dat voorafgaat aan klinische
verslechtering. Tot nu toe zijn de meeste prikkelbaarheidstudies uitgevoerd
nadat de diagnose is gesteld. Deze onderzoeken hebben daarom geen betrekking op
behandelingsnaïeve patiënten, die hoogst relevante, maar subtiele verschillen
in ionkanaalstoornissen kunnen maskeren. Bovendien biedt de diagnostische fase
de mogelijkheid om hun stoornissen zo vroeg mogelijk te bepalen in spieren nog
zonder klinische symptomen. Ionkanaal stoornissen zijn verder gesuggereerd om
fasciculaties te vergemakkelijken, een klinisch kenmerk bij ALS. Hoge resolutie
echografie wordt steeds vaker gebruikt in de diagnostische fase van ALS om de
aanwezigheid van fasciculaties te beoordelen. Vergeleken met standaard
invasieve naald-EMG om de aanwezigheid van fasciculaties te beoordelen, heeft
echografie met hoge resolutie het voordeel dat het niet-invasief is en een
groot deel van de onderzochte spier in beeld kan brengen, wat comfortabeler is
voor patiënten en bias verminderd omdat de hele spier bekeken kan worden. Naast
het beoordelen van fasciculaties van in perifere motorische zenuwvezels, vormt
het ook een praktische techniek waarmee de morfologische veranderingen van
degeneratie van motor neuronen kan worden vastgelegd. Het kan daarom een **
aanvullende relevant diagnostische techniek zijn, als aanvulling op de huidige
klinische elektrodiagnostische onderzoeken.
Dit project heeft als doel om ionkanaalstoornissen in perifere motorische
axonen van individuele ALS-patiënten te identificeren, die bijdragen **aan het
afsterven van deze axonen, en het toepassen van moderne meettechnieken die het
verlies, functie en morfologie van axonen kan kwantificeren. Dit is belangrijk
omdat momenteel beschikbare geneesmiddelen de ionkanaalstoornissen zodanig
kunnen wijzigen dat het afsterven van deze zenuwen kan worden vertraagd of
vermeden. Beoordeling bij een grote groep individuele patiënten is noodzakelijk
omdat moleculaire, biologische mechanismen tussen patiënten kunnen verschillen,
en die daarom ook verschillende praktische implicaties kunnen hebben bij de
diagnose van deze patiënten.
Doel van het onderzoek
Het hoofddoel is het identificeren van ionkanaalafwijkingen in perifere
zenuwvezels bij individuele patiënten met ALS dat bijdraagt aan hun afsterven
door het bepalen van de associatie met ionkanaalfunctie testen in perifere
motor neuronen en overleving van patiënten met ALS met behulp van excitability
testen.
Secundaire doelen zijn:
1. Het bepalen van de unieke eigenschappen van ionkanaalafwijkingen dat helpt
bij het verder ontleden van de pathofysiologische processen bij ALS.
2. Het verkennen van de diagnostische potentie van excitability testen en
hoge-resolutie ultrageluid bij patiënten met een verdenking op ALS door
onderscheidende kenmerken van ionkanaalafwijkingen te bepalen dat helpt bij het
identificeren van ALS vroeg in het ziekteproces.
3. Op basis van de meest onderscheidende markers, gaan we een
geoptimaliseerd protocol definiëren dat kan worden geïmplenteerd in toekomstige
klinische onderzoeken en in de klinische praktijk.
Onderzoeksopzet
Het betreft een observationele single-center studie. Het onderzoek wordt
uitgevoerd op de afdeling Neuromusculaire ziekten van het Universitair Medisch
Centrum Utrecht. De duur is afhankelijk van het inclusiepercentage dat met
huidige schattingen is vastgesteld op 3 jaar.
Inschatting van belasting en risico
Alle metingen in deze studie zijn niet-invasief en vormen een uitbreiding op
het standaard klinisch diagnostisch onderzoek. Er zijn geen risico's bekend
voor de opnames op basis van de literatuur en onze ervaring in eerdere
onderzoeken met hoge-resolutie ultrageluid, prikkelbaarheidsmetingen en
zenuwgeleidingonderzoek. De grootste belasting betreft de tijd die het kost
voor de deelnemers. De elektrische pulsjes kunnen wat onprettig aanvoelen, maar
worden over het algemeen goed verdragen. De huid kan kort rood kleuren door de
gel van de elektrode. Patiënten zullen indirect baat hebben bij het onderzoek,
omdat er meer kennis verkregen zal worden over pathologische mechanismen in ALS
die op hun beurt kunnen leiden tot de ontwikkeling van behandelstrategieën
gericht op het beschermen van de motorische zenuwcellen. In het specifieke
geval van familieleden verwachten we dat onderzoek naar zenuwafwijkingen vragen
zouden kunnen opwekken over de kans om de ziekte in de toekomst op te lopen.
Mochten hierover vragen ontstaan, dan kunnen ze verwezen worden naar de
afdeling Klinische Genetica voor verdere advies en informatie.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd >= 18 jaar
- Getekende informed consent
- Patiënten met een verdenking op MND en een verwijzing voor EMG onderzoek,
gezonde
controles en familieleden van patiënten met MND bij wie een genetische
mutatie is aangetoond
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Leeftijd < 18 jaar
- Aanwijzingen voor een andere neuropathie dan MND inclusief carpal tunnel
syndroom (CTS) en polyneuropathie
- Andere fysieke, psychologische, familiare, sociologische of geografische
condities die medewerking met het protocol bemoeilijkt. Beoordeling is aan de
onderzoekers
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
CCMO | NL69267.041.19 |