Primair: Evalueren van de werkzaamheid van QR-110 toegediend door intravitreale (IVT) injectie.Secundair: 1. Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van QR-110 toegediend via IVT-injectie.2. Evalueren van veranderingen in patiënt-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Oogaandoeningen, congenitaal
- Oogaandoeningen, congenitaal (excl. glaucoom)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De verandering ten opzichte van baseline in BCVA (gebaseerd op ETDRS en / of
BRVT) na 12 maanden behandeling versus nep-procedure
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire: verandering tov van baseline in mobiliteitsparcours
score op 12 maanden met behandeling versus nepbehandeling, zoals beoordeeld
door een gemaskerde centrale lezer
Secundaire eindpunten:
• Verandering tov baseline in BCVA:
- Met >= 3 regels (of >= 0,3 logMAR-verandering) bij proefpersonen met
BCVA gelijk aan of beter dan 1,7 logMAR bij aanvang
- Door een klinisch betekenisvolle verbetering bij proefpersonen met
BCVA slechter dan 1,7 logMAR bij aanvang
• Verandering tov baseline in mobiliteitsparcours score
• Verandering tov baseline in BCVA op basis van de Freiburg gezichtsscherpte en
contrast test (FrACT)
• Veranderen tov baseline in lichtgevoeligheid naar FST (wit, rood en blauw)
• Verandering tov baseline in ellipsoïde zone (EZ) breedte / gebied beoordeeld
door spectrale domein optische coherentietomografie SD-OCT
• Verandering tov baseline in low luminance visual acuity (LLVA)
• Verandering tov baseline in oculomotorische instabiliteit
• Verandering tov baseline zoals bepaald door middel van fundus
autofluorescentie (FAF) beeldvorming
• Veranderen tov baseline zoals bepaald door microperimetrie
• Verandering tov baseline in PRO-metingen, gemeten door:
- De Visual Function Questionnaire-25 (VFQ-25) score (volwassen
proefpersonen)
- De Cardiff Visual Ability Questionnaire for Children (CVAQC)
(pediatrische proefpersonen)
- De wereldwijde globale indrukken van ernst (PGI S)
- De globale indrukken van de patiënt voor verandering (PGI C)
• Systemische blootstelling aan QR-110
• Oculaire en niet-oculaire AE's
Achtergrond van het onderzoek
Leber's congenitale amaurosis (LCA) is een ernstige erfelijke retinale
degeneratieve ziekte die leidt tot blindheid, vaak in de vroege kindertijd. Bij
patienten met LCA als gevolg van de p.Cys998X-mutatie in het CEP290-gen (hierna
aangeduid als CEP290 p.Cys998X-mutatie) zijn visuele symptomen meestal
detecteerbaar vóórdat de patient 1 jaar oud is en verdere achteruitgang
naarmate de tijd is ook gemeld. Patienten vertonen vanaf een jonge leeftijd
ernstige visusstoornissen en langzaam progressief verlies van het resterende
gezichtsvermogen. Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën voor de
behandeling van LCA als gevolg van de CEP290 p.Cys998X-mutatie en er bestaat
een grote onbeantwoorde medische behoefte.
Het primaire doel van het ontwikkelingsplan voor QR-110 is om een behandeling
te bieden om het genetisch defect te overwinnen bij proefpersonen met ten
minste 1 CEP290-allel dat de CEP290 p.Cys998X-mutatie bevat, resulterend in
herstel van het functionele gezichtsvermogen of behoud. De beoogde
toedieningsweg is intravitreale injectie
Doel van het onderzoek
Primair: Evalueren van de werkzaamheid van QR-110 toegediend door intravitreale
(IVT) injectie.
Secundair:
1. Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van QR-110 toegediend via
IVT-injectie.
2. Evalueren van veranderingen in patiënt-gerapporteerde uitkomsten bij
proefpersonen behandeld met QR-110.
3. Evalueren van de systemische blootstelling van QR-110 toegediend via
intravitreale (IVT) injectie.
Onderzoeksopzet
Deze studie is een dubbelgemaskeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie
met meerdere doses om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en
systemische blootstelling van QR-110 toegediend via IVT-injectie te evalueren
in proefpersonen met LCA als gevolg van de CEP290 p.Cys998X-mutatie.
Bij aanvang van het onderzoek zullen de proefpersonen worden gerandomiseerd in
een van de volgende behandelingsgroepen:
1) Groep 1: QR-110 (160 µg oplaaddosis toegediend op dag 1, 80 µg
onderhoudsdosis toegediend in maand 3 en vervolgens om de 6 maanden [160/80
µg]; n = 10)
2) Groep 2: QR-110 (80 µg oplaaddosis toegediend op dag 1, 40 µg
onderhoudsdosis toegediend in maand 3 en vervolgens om de 6 maanden [80/40 µg];
n = 10)
3) 3) Groep 3: nep-procedure (toegediend op Dag 1, maand 3 en elke 6 maanden
daarna, n = 10)
Zodra ten minste 6 proefpersonen per behandelingsgroep gedurende ten minste 3
maanden zijn behandeld, zal een tussentijdse analyse (Interim Analyse = IA)
worden uitgevoerd. Op basis van de geobserveerde grootte van het behandeleffect
op het tijdstip van de IA wordt een herbeoordeling van de steekproefomvang
uitgevoerd volgens vooraf gedefinieerde criteria (zie onder Statistische
methode in het protocol).
Aanvankelijk zal het slechtste oog (gedefinieerd door de gezichtsscherpte bij
Screening) worden behandeld en zal hierna het behandelingsoog worden genoemd.
Als beide ogen dezelfde gezichtsscherpte hebben, dient de onderzoeker het oog
te bepalen met de slechtere visuele functie als het behandelingsoog, volgens
andere metingen van oftalmische functie (bv. Full-field Stimulus Testing [FST]
of mobiliteitsparcours score). Als volgens de onderzoeker de visuele functie
hetzelfde is, dan wordt het te behandelen oog naarhet oordeel van de
onderzoeker bepaald.
Nadat het eerste oog gedurende ten minste 12 maanden is behandeld, kan de
behandeling van het contralaterale oog en de cross-over van de proefpersonen
die zijn toegewezen aan nepbehandeling worden gestart als het oog daarvoor in
aanmerking komt op basis van een beoordeling van de voordelen / risico's , en
met overeenstemming van de medische monitor.
Regelmatige studiebezoeken en veiligheidsbewaking door de onderzoeker zullen
worden uitgevoerd, samen met toezicht door de medische monitor en de Data
Monitoring Committee (DMC). De onderzoeker of de medische monitor (in overleg
met de DMC) kan beslissen om voor een individuele proefpersoon de
onderzoeksbehandeling te stoppen (uit te stellen of over te slaan) of te
beëindigen. Stopcriteria worden beschreven in Paragraaf 4.2.2. van het
protocol. Proefpersonen die stoppen met de onderzoeksbehandeling zullen nog
steeds worden gevolgd voor veiligheid en werkzaamheid. Voor proefpersonen die
het onderzoek voltooien en therapeutisch voordeel behalen, is de sponsor van
plan om doorlopend toegang te geven tot het onderzoeksgeneesmiddel tot
registratie van het geneesmiddel, zolang het voordeel / risico positief blijft.
Studie plan:
De studie omvat een screeningsperiode van 28 dagen.
Tijdens de screeningperiode worden proefpersonen beoordeeld op basis van de
toelatingscriteria. Historische genotyperingsresultaten van een gecertificeerd
genetisch laboratorium zijn acceptabel met goedkeuring van de Sponsor. Voor
proefpersonen zonder een historisch genotyperingsresultaat zal genotypering en
gensequentieanalyse worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de CEP290
p.Cys998X-mutatie te bepalen. Het wordt aanbevolen om de screening stapsgewijs
uit te voeren, zodat de geschiktheid voor deelname aan het onderzoek eerst
wordt bevestigd met minder intensieve beoordelingen en intensievere
beoordelingen worden uitgevoerd nadat de geschiktheid door alle andere criteria
is bevestigd.
Proefpersonen die aan alle toelatingscriteria voldoen, worden in de studie
geincludeerd en zullen hun eerste onderzoeksbehandeling op dag 1 ontvangen.
QR-110 zal via IVT-injectie worden toegediend volgens de procedures die zijn
beschreven door de American Academy of Ophthalmology en zoals beschreven in de
Studiehandleiding. Proefpersonen in de nep-proceduregroep zullen een procedure
ondergaan die de actieve injectie nauwkeurig nabootst, maar er zal geen
penetratie van de oogbol plaatsvinden. Toediening van de onderzoeksbehandeling
en ook de klinische monitoring van de proefpersoon tijdens en direct na de
toediening van de onderzoeksbehandeling, moet worden uitgevoerd door een
ongemaskeerde arts, maar klinische beoordelingen (inclusief de werkzaamheid en
veiligheidsbeoordelingen) zullen waar mogelijk worden uitgevoerd door een
afzonderlijke, gemaskeerde arts. Na elke toediening van de
onderzoeksbehandeling worden de proefpersonen gecontroleerd op veiligheid,
inclusief intra-oculaire druk (IOP) en tekenen van ontsteking. Werkzaamheids-
en veiligheidsbeoordelingen, waaronder best-corrected visual acuity (BCVA),
mobiliteitsparcours score, retinale beeldvorming, functionele beoordelingen van
de visus en door proefpersonen gerapporteerde uitkomstmaten (PRO) zullen worden
uitgevoerd tijdens geselecteerde studiebezoeken. Alle beoordelingen worden
uitgevoerd op beide ogen. Het primaire eindpunt zal worden beoordeeld na 12
maanden behandeling. Analyse van alle andere paramters voor werkzaamheid en
veiligheid worden ook gerapporteerd op dit tijdstip. Alle parameters van
werkzaamheid en veiligheid zullen gedurende de behandelingsperiode van 24
maanden worden gevolgd. Het verzamelen van serummonsters voor de evaluatie van
systemische blootstelling vindt plaats zoals uiteengezet in het Schema van
Onderzoekstesten (bijlage 1 van het protocol).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De huidige studie zal 2 dosisniveaus evalueren (zie ook het studieschema in het protocol): • Oplaaddosis van 160 microgram gevolgd door een onderhoudsdosis van 80 microgram op maand 3 en daaropvolgende onderhoudsdoses met een interval van 6 maanden • Oplaaddosis van 80 microgram gevolgd door een onderhoudsdosis van 40 microgram op maand 3 en daaropvolgende onderhoudsdoses met een interval van 6 maanden Daarnaast, de behandeling van het contralaterale oog (dat zal plaatsvinden in het tweede jaar) zal plaatsvinden in een interval van elke 6 maanden.
Inschatting van belasting en risico
In de eerste 12 maanden: maximaal 3 behandelingen aan het oog met het minste
gezichtsvermogen.
Na 12 maanden: als het tweede oog geschikt is voor behandeling maximaal 2
behandelingen aan het tweede oog. Als beide ogen worden behandeld: elke 3
maanden wordt er een behandeld. In totaal zijn er 25 visites. Hiervan zijn er
18 bezoeken aan het onderzoekcentrum en 7 telefonische contact momenten. Het
onderzoeksmiddel zal worden toegediend per intravitreale injectie. Naast
toediening van het onderzoeksmiddel worden verschillende testen uitgevoerd. Zie
het ICF voor een gedetailleerde beschrijving van de verschillende testen.
Publiek
Zernikedreef 9
Leiden 2333 CK
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 9
Leiden 2333 CK
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Betreffende onderzoeksinitiatie: de proefpersoon komt in aanmerking voor de
studie en komt dus in aanmerking voor QR-110 of nep-behandeling in het
behandelingsoog (dwz het eerste te behandelen oog) als alle volgende
opnamecriteria van toepassing zijn bij Screening / Dag 1 :
1. Een volwassene (>= 18 jaar) die bereid en in staat is toestemming te geven
voor deelname - OF - een minderjarige (8 tot <18 jaar) met een ouder of
wettelijke voogd die bereid en in staat is om schriftelijke toestemming te
geven voor de deelname van de persoon voorafgaand aan het uitvoeren alle
studiegerelateerde procedures en pediatrische patiënten die in staat zijn om
voor leeftijd passende instemming te geven voor studieparticipatie
2. Man of vrouw, >= 8 jaar oud bij screening met een klinische diagnose van LCA
en een moleculaire diagnose van homozygositeit of samengestelde
heterozygositeit voor de c.2991+1655A>G mutatie, gebaseerd op genotyperanalyse
bij Screening. Een historisch genotyperingsraport van een gecertificeerd
laboratorium is acceptabel met goedkeuring van de sponsor.
3. BCVA beter of gelijk aan logaritme van de minimum resolutiehoek (logMAR)
+3.0 (handbeweging), en gelijk of slechter dan logMAR + 0.4 (bij benadering
Snellen equivalent 20/50) in het behandeloog, met behulp van de beste
BCVA-waarde bij screening en op basis van de Early Treatment Diabetetic
Retinopathy Study (ETDRS) of de Berkeley rudimentary vision test (BRVT).
4. Detecteerbare buitenste nucleaire laag (ONL) in het gebied van de macula
zoals bepaald door de onderzoeker bij screening.
5. Een elektroretinogram (ERG) -resultaat consistent met LCA, zoals bepaald
door de onderzoeker. Een historisch ERG-resultaat kan aanvaardbaar zijn om in
aanmerking te komen.
6. Heldere oculaire media en voldoende pupil verwijding om beeldvorming van het
netvlies van goede kwaliteit mogelijk te maken, zoals beoordeeld door de
onderzoeker.
7. Niet-zwangere en niet-borstvoedende proefpersonen.
Betreffende de start van de behandeling Contralateraal oog:
1. BCVA beter of gelijk aan logaritme van de minimale resolutiehoek (logMAR)
+3.0 (handbeweging) en gelijk of slechter dan logMAR + 0.4 (bij benadering
Snellen equivalent 20/50) in het contralaterale oog, met de beste BCVA-waarde
in maand 12 (zie paragraaf 8.1) en op basis van de Early Treatment Diabetetic
Retinopathy Study (ETDRS) of de Berkeley Rudimentary Vision Test (BRVT).
2. Detecteerbare buitenste nucleaire laag (ONL) in het gebied van de macula van
de contralateraal oog zoals bepaald door de onderzoeker.
3. Heldere oculaire media en voldoende pupil verwijding om beeldvorming van het
netvlies van goede kwaliteit van retinale beeldvorming mogelijk te maken, zoals
beoordeeld door de onderzoeker.
4. Niet-zwangere en niet-borstvoedende proefpersonen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Betreffende studie-initiatie: de proefpersoon komt niet in aanmerking voor het
onderzoek indien de volgende criteria van toepassing zijn op Screening / Dag 1:
1. Aanwezigheid van een significante oculaire of niet-oculaire ziekte /
stoornis (inclusief medicatie en laboratoriumtestafwijkingen) die, naar de
mening van de onderzoeker en met instemming van de medische monitor, het
onderwerp in gevaar kunnen brengen vanwege deelname aan de onderzoek, kan de
resultaten van het onderzoek beïnvloeden of het vermogen van de proefpersoon om
deel te nemen aan het onderzoek.
2. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat binnen 90 dagen of 5
halfwaardetijden van dag 1, afhankelijk van welke langer is, of is van plan om
deel te nemen aan een ander onderzoek naar een geneesmiddel of apparaat tijdens
de onderzoeksperiode.
3. Elke eerdere ontvangst van genetische of stamceltherapie voor oculaire of
niet-oculaire aandoeningen.
4. Ontvangst binnen 1 maand voorafgaand aan de screening van een intraoculaire
of perioculaire chirurgie (inclusief refractiechirurgie), of een IVT-injectie
of geplande intraoculaire chirurgie of procedure tijdens het onderzoek.
Proefpersonen die een intraoculaire of perioculaire operatie hebben ondergaan
tussen 1 tot 3 maanden voorafgaand aan Screening, kunnen alleen in aanmerking
komen voor opname indien er geen klinisch significante complicaties van
chirurgie aanwezig zijn en na goedkeuring door de Medische Monitor.
5. Bekende overgevoeligheid voor antisense oligonucleotiden of andere
bestanddelen van de injectie.
6. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
Betreffende de start van de behandeling Contralateraal oog:
1. Aanwezigheid van een significante oculaire of niet-oculaire ziekte /
stoornis (inclusief medicatie en laboratoriumtestafwijkingen) die, naar de
mening van de onderzoeker en met instemming van de medische monitor, het
onderwerp in gevaar kunnen brengen vanwege deelname aan de onderzoek, kan de
resultaten van het onderzoek beïnvloeden of het vermogen van de proefpersoon om
deel te nemen aan het onderzoek. Dit omvat maar is niet beperkt tot een persoon
die: 1) is geen geschikte kandidaat voor behandeling met antisense
oligonucleotide, 2) heeft gelijktijdig cystoïd maculair oedeem (CME) in het
contralaterale oog.
2. Een geplande IVT-injectie of intraoculair of perioculair operatie /
procedure (inclusief refractieve operatie) in het contralaterale oog tijdens de
studie.
3. Plannen om deel te nemen aan een andere studie van een medicijn of apparaat
tijdens de
onderzoeksperiode.
4. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003501-25-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03913143 |
| CCMO | NL68298.000.18 |