Primair doel:- het onderzoeken van thermostabiliteit van pyruvaat kinase in hemoglobinopathieSecundair doel:- Het onderzoeken van de mogelijkheid tot stimulatie van PK-activiteit en stabiliteit met behulp van activators- Het onderzoeken van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hemoglobinopathieën
- Bloed- en lymfestelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Het onderzoeken van thermostabiliteit van pyruvaat kinase in
hemoglobinopathie:
Belangrijke uitkomstmaten zijn: PK activiteit, PK thermostabiliteit. De
resultaten van patientencellen worden vergeleken met die van gezonde controles.
Tevens worden binnen het onderzoek de verschillende ziektegroepen met elkaar
vergeleken.
Secundaire uitkomstmaten
- Het onderzoeken van de mogelijkheid tot stimulatie van PK-activiteit en
stabiliteit met behulp van activators
Er wordt een vergelijking gemaakt tussen ex vivo behandelde en onbehandelde
samples. Belangrijke uitkomstmaten zijn glycolyse- en pentosefosfaatpathway
producten en biomarkers van oxidatieve stress.
- Het onderzoeken van oxidatieve stress als veroorzaker van verminderde
thermostabiliteit van PK in hemoglobinopathie
Een situatie van oxidatieve stress zal worden nagebootst door het incuberen van
de rode bloedcellen van zowel patienten als controles met oxidaterende
producten, eventueel in de aanwezigheid van een reducerend product.
Uitkomstmaat is het verschil in levels van glycolyse- en pentosefosfaatpathway
producten en biomarkers van oxidatieve stress tussen geoxideerde en
gereduceerde samples.
- Het onderzoeken van de rol van thermostabiliteit van PK in relatie tot
symptomen en ziekte-ernst.
Belangrijke uitkomstmaten zijn de incidentie en prevalentie van
ziektegerelateerde orgaanschade, transfusiebehoefte, laboratoriumresultaten en
medicijngebruik.
Achtergrond van het onderzoek
Hemoglobinopathie is een verzamelnaam voor genetische afwijkingen aan het
hemoglobine. Patienten met hemoglobinopathie hebben last van bloedarmoede
vanwege vroegtijdige destructie van hun rode bloedcellen. De pathofysiologie
achter dit fenomeen is complex en multifactorieel. Wel is bekend dat een
verhoogde mate van oxidatieve stress een gemeenschappelijk pathofysiologisch
fenomeen is.
Pilotstudies in ons laboratorium hebben uitgewezen dat het enzym pyruvaat
kinase verminderd stabiel is in hemoglobinopathie. Aangezien pyruvaat kinase
essentieel is voor de energievoorziening en oxidatieve stress-verdediging van
de rode bloedcel, formuleren wij de hypothese dat deze verminderde stabiliteit
het metabolisme van rode bloedcellen, en daarmee hun overlevingsduur kan
beinvloeden. Ook verwachten wij dat verlies van pyruvaat kinase activiteit via
retrograde stapeling kan leiden tot een verhoogd 2,3-DPG level. 2,3-DPG is een
belangrijke regulator van zuurstofaffiniteit van hemoglobine. Het verlagen van
2,3-DPG is momenteel een belangrijk focus in meerdere onderzoeken in
sikkelcelziekte, een veel voorkomende vorm van hemoglobinopathie.
In ons laboratorium worden op dit moment pyruvaat kinase activators getest.
Deze activators zijn ontwikkeld om de ziekte pyruvaat kinasedeficientie te
behandelen. Recent zijn deze activators ook getest in thalassemie, een andere
veel voorkomende vorm van hemoglobinopathie. In een muismodel voor thalassemie
wordt succesvolle stimulering van pyruvaat kinase functionaliteit gezien, wat
leidt tot een toename van hemoglobine levels in vivo. Dit onderzoek beoogt dan
ook de rol van verminderde PK stabiliteit in hemoglobinopathieen en het effect
van activators op het verbeteren van deze stabiliteit in mensen te bestuderen.
Doel van het onderzoek
Primair doel:
- het onderzoeken van thermostabiliteit van pyruvaat kinase in hemoglobinopathie
Secundair doel:
- Het onderzoeken van de mogelijkheid tot stimulatie van PK-activiteit en
stabiliteit met behulp van activators
- Het onderzoeken van oxidatieve stress als veroorzaker van verminderde
thermostabiliteit van PK in hemoglobinopathie
- Het onderzoeken van de rol van thermostabiliteit van PK in relatie tot
symptomen en ziekte-ernst.
Onderzoeksopzet
case control onderzoek
Inschatting van belasting en risico
Patienten en gezonde controles doneren eenmalig 57ml bloed via venapunctie.
Hierbij kan enig lichamelijk ongemak worden ervaren, inclusief eventueel een
hematoom. Dit is niet anders dan bij andere venapuncties. Daarnaast wordt de
patient gevraagd voor toestemming tot het bestuderen van zijn/haar medisch
dossier.
Publiek
88 Sidney Street 88
Cambridge MA 02139
US
Wetenschappelijk
88 Sidney Street 88
Cambridge MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Volwassen patient, met diagnose zoals hierboven omschreven
- Patient is bereid en in staat om Informed Consent te geven
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Patient is niet in staat om Informed Consent te geven
- Patient krijgt meer dan 12 transfusies per jaar
- Patient is recent getransfundeerd (binnen 1 maand voor inclusie)
Deze laatste twee criteria gelden niet voor de groep patienten met Instabiel Hb
vanwege de uitzonderlijke zeldzaamheid van de diagnose
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL59957.041.17 |