Fase II 1-armige studie naar nieuwe combinatie behandeling met trastuzumab-emtansine en osimertinib bij patiënten met gevorderd EGFR gemuteerd niet-kleincellig longkanker met HER2 bypass track resistentie

Patiënten met EGFR mutatie positief NSCLC reageren goed op behandeling met EGFR
TKI's. Helaas ontwikkelen alle patiënten ter zijnde tijd resistentie tegen deze
therapie. Multiple resistentie mechanismen zijn beschreven, waaronder EGFR
alteratie en bypass track activatie. Twee in vivo studies vonden HER2
overexpressie en amplificatie bij ~15% van de patiënten met verworven TKI
resistentie. Recent toonden wij aan dat HER2 targeting therapie met trastuzumab
en paclitaxel goed behandeld kan worden met een response tot 46%. De progressie
vrije overleving viel tegen, waarschijnlijk veroorzaakt door EGFR signaling en
gelimiteerde effectiviteit van de therapie in de hersenen. Geïsoleerde
hersenmetastasen met een partiële response van extra cerebrale ziekte of een
plotse opvlamming van de ziekte veroorzaakt discontinuatie de EGFR TKI werd
gezien bij 25% van de patiënten. Dit suggereert dat co-inhibitie van EGFR en
HER2 mogelijk voordelig kan zijn in deze setting. Daarnaast wordt er gekeken
naar optimale HEr2 targeting in deze setting.
T-DM1 is een HER2 antilichaam-drug conjugaat die de cytotoxische stof emtansine
afgeeft aan HER2 positieve tumor cellen die ervoor zorgen voor afbraak van het
cytoskelet door degradatie van het HER2-T-DM1 complex in lysosomen. In vitro
experimenten laten zien dat T-DM1 mogelijk ook effectief kan zijn bij HER2
bypass track activatie in patiënten met EGFR gemuteerde NSCLC.

In deze studie willen we onderzoeken of de combinatie behandeling van T-DM1 en
de 3e generatie EGFR TKI osimertinib de resultaten kan verbeteren van de
eerdere trial met paclitaxel en trastuzumab. Als vervolg kan daarna verder
onderzoek gedaan worden naar het HER2 targeting regime in een gerandomiseerde
fase III trial tegen de standard of care.

-Bepalen van de objective response rate (ORR) en disease controle rate (DCR)
(RECIST v1.1) bij 3 maanden behandeling met T-DM1 en osimertinib bij patiënten
met EGFR mutatie positief NSCLC met HER2 bypass track activatie
-Bepalen van de DCR, ziekte vrije overleving (progression free survival, PFS),
overall survival (OS) in verschillende HER2 expressie en amplificatie subgroepen
-Om de veiligheid van de combinatie T-DM1 en osimertinib te beoordelen
-Bij aanvang en bij progressie zullen tumorbiopten worden geanalyseerd op
mechanismen van de-novo en verworven resistentie
-Bij baseline, tijdens behandeling en bij progressie, zal cfDNA worden
verzameld om mogelijke resistentie mechanismen te analyseren

Single arm, open label, multicenter fase II studie met run in fase I

Alle patiënten zullen behandeld worden met osimertinib 80 mg eenmaal daags (continue dosering) en 3.6mg/kg T-DM1 i.v. drie-wekellijks tot ziekte progressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Het nadeel van deelname aan deze studie is dat er meer bloed afgenomen zal
worden dan normaal. Ook zou er een nieuw biopt bij screening afgenomen kunnen
worden indien er gen adequaat tumormateriaal aanwezig is. Een biopt kan
eventueel een bloeding, lage bloeddruk, roodheid, bloeduitstorting, zwelling
en/of infectie op de plaats van biopsie of ander ongemak, zoals beurs gevoel
met zich mee brengen. Het verdovingsmiddel kan mogelijk een allergische reactie
geven. Op de plek waar de biopsie verricht is, kan een litteken ontstaan.
Indien een tumor in de long wordt aangeprikt kan een klaplong ontstaan. De
patiënten krijgen allemaal T-DM1 en osimertinib en kunnen last krijgen van
specifieke bijwerkingen.