De primaire doelstelling is het testen van de hypothese dat baricitinib in hoge dosis in combinatie met topische corticosteroïden (TCS) of baricitinib in middelmatige dosis in combinatie met TCS superieur is aan placebo in combinatie met TCS bij de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Epidermale en dermale aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire onderzoeksvariabele is het percentage patiënten dat in week 16 een
Investigator*s Global Assessment (IGA) van 0 of 1 bereikt met een >=2-
puntsverbetering.
Secundaire uitkomstmaten
Er zijn diverse secundaire variabelen, waarvan de volgende de belangrijkste
variabelen zijn:
- Percentage patiënten dat in week 16 een IGA van 0 of 1 bereikt met een
verbetering van >= 2 punten
- Percentage patiënten dat na 16 weken EASI75 bereikt
- Percentage patiënten dat na 16 weken EASI90 bereikt
- Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de EASI-score
na 16 weken
- Percentage patiënten dat na 16 weken SCORAD75 bereikt
- Percentage patiënten dat een 4-puntsverbetering in Itch NRS bereikt na 16, 4,
2 en 1 we(e)k(en)
- Gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de score van
item 2 van de ADSS na 16 weken en 1 week.
- Gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Skin Pain NRS na
16 weken
- Percentage patiënten dat in week 24 een IGA bereikt van 0 of 1 met een >=2-
puntsverbetering ten opzichte van de uitgangswaarde
- Percentage patiënten dat na 24 weken EASI75 bereikt
Raadpleeg paragraaf 4 van het protocol voor alle andere secundaire variabelen
en die van het subonderzoek.
Achtergrond van het onderzoek
Atopische dermatitis (AD), of atopisch eczeem, is een veel voorkomende,
chronische, recidiverende, sterk symptomatische inflammatoire huidaandoening.
Patiënten met AD hebben soms huidlaesies die acuut kunnen zijn met sijpelende,
korstige, geërodeerde blaasjes of pukkels op erythemateuze plaques. Patiënten
kunnen ook laesies hebben met een subacute verschijningsvorm, met dikke en
ontvelde plaques, of met een chronische verschijningsvorm, met
gelicheni*ceerde, licht gepigmenteerde ontvelde plaques. Atopische dermatits
veroorzaakt pruritus gedurende de dag, hetgeen de primaire bron van morbiditeit
bij deze aandoening is. Pruritus leidt vaak tot cyclus van *jeuken-krabben*,
wat de epidermale barrière verder aantast en resulteert in droge huid, tot
microbiële kolonisatie en ook tot secundaire infecties, waarbij 36% van de
patiënten meldt dat ze vaak of continu krabben tot de huid gaat bloeden.
Pruritus door AD kan 's nachts ernstiger worden, wat leidt tot
slaapverstoringen, waarbij ongeveer 27% van de volwassen patiënten met AD
slaapverstoringen heeft vanwege jeuk. Bij volwassen patiënten met matige tot
ernstige AD gingen de slaapkwaliteit en -latentie duidelijk gepaard met een
slechte kwaliteit van leven.
In de klinische praktijk wordt AD geclassificeerd als licht, matig of ernstig,
gebaseerd op uiteenlopende klinische kenmerken, waaronder de ernst van de
huidlaesies en pruritus en de omvang van de aandoening (aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA)).
Terwijl lichte AD beheerst kan worden door een deugdelijke huidverzorging en
topische anti-inflammatoire behandelingen (topische corticosteroïden (TCS) en
topische calcineurineremmers (TCI)), vergen matige en ernstige AD meestal extra
behandelingen zoals fototherapie of systemische immunosuppressiva.
Cyclosporine A (CyA) is in de meeste Europese landen goedgekeurd voor de
behandeling van patiënten met ernstige AD en in Japan voor AD die niet beheerst
kan worden met bestaande therapieën, en wordt off-label gebruikt in de VS en
andere geografische gebieden. Cyclosporine A wordt doorgaans beschouwd als een
eerstelijnsoptie voor patiënten die een immunosuppressieve behandeling nodig
hebben. Het veiligheidsprofiel van CyA beperkt echter het gebruik ervan tot een
kortdurende behandeling van acute opflakkeringen; voor chronische ernstige AD
mag de behandelduur niet langer zijn dan 1 jaar. Derhalve is er behoefte aan
een andere therapie voor patiënten met matige tot ernstige AD die afhankelijk
zijn van systemische therapieën, met name voor diegenen bij wie de behandeling
met cyclosporine niet aanslaat of die cyclosporine niet verdragen, of voor
diegenen met een contra-indicatie voor cyclosporine.
Tot voor kort waren er geen door de Amerikaanse Food and Drug Administration
(FDA) goedgekeurde systemische behandelingen voor patiënten met matige tot
ernstige AD, met de uitzondering van systemische corticosteroïden. In maart
2017 werd Dupixent-injectie (dupilumab), een IgG4-monokonaal antilichaam dat
interleukine (IL)-4 en IL-13 remt, goedgekeurd door de FDA voor deze
patiëntenpopulatie (bijsluiter Dupixent, 2017). In de Europese Unie is
cyclosporine het enige middel dat is goedgekeurd voor de behandeling van
patiënten met ernstige AD. In een recentelijk voltooid fase 2 onderzoek
(I4V-MC-JAHG (JAHG)) werd de veiligheid en werkzaamheid van baricitinib (een
Janus kinaseremmer (JAK-remmer)) geëvalueerd bij AD. De resultaten lieten een
significante verbetering in de ernst van de ziekte zien vergeleken met placebo
en er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld.
Afgezien van AD is baricitinib ook bestudeerd bij fase 3-patiënten met
reumatoïde artritis (RA) en in fase 2-patiënten met diabetische nefropathie,
matige tot ernstige psoriasis en systemische lupus erythematosus.
Baricitinib is toegediend aan gezonde proefpersonen als een eenmalige dosis
variërend van 1 tot 40 mg en als een te herhalen dosis variërend van 2 tot 20
mg. Baricitinib is ook toegediend aan patiënten met RA in doses van dagelijks
15 mg gedurende 4 weken, dagelijks 10 mg gedurende 24 weken, dagelijks 8 mg
gedurende 76 weken en lagere doses tot dagelijks 4 mg gedurende ongeveer 7
jaar. Tot en met 13 februari 2019 zijn bijna 3861 patiënten in het RA-programma
behandeld met baricitinib met een dosis van 2 mg eenmaal daags (q.d.) of 4 mg
q.d. Van deze patiënten werden meer dan 2700 patiënten een jaar lang behandeld
met baricitinib en werden meer dan 2100 patiënten meer dan twee jaar behandeld
met baricitinib.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het testen van de hypothese dat baricitinib in hoge
dosis in combinatie met topische corticosteroïden (TCS) of baricitinib in
middelmatige dosis in combinatie met TCS superieur is aan placebo in combinatie
met TCS bij de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis.
De secundaire doelstellingen zijn:
- Testen van de hypothese dat baricitinib in lage dosis + topische
corticosteroïden (TCS) superieur is aan placebo + TCS bij de behandeling van
patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis.
- Vergelijken van de werkzaamheid van baricitinib in hoge dosis + TCS,
baricitinib in middelmatige dosis + TCS of baricitinib in lage dosis + TCS ten
opzichte van placebo + TCS bij atopische dermatitis tijdens de dubbelblinde
placebogecontroleerde behandelperiode, vastgesteld op basis van de verbetering
van de verschijnselen en symptomen van atopische dermatitis.
- Vergelijken van de werkzaamheid van baricitinib in hoge dosis + TCS,
baricitinib in middelmatige dosis + TCS of baricitinib in lage dosis + TCS ten
opzichte van placebo + TCS bij atopische dermatitis tijdens de dubbelblinde
placebogecontroleerde behandelperiode, beoordeeld op de door patiënten
gerapporteerde uitkomstmaten.
Tijdens de langdurige verlenging (periode 3) gaan geschikte patiënten deelnemen
in een downtitratie subonderzoek.
In onderzoek JAIN wordt de mogelijkheid opgenomen om baricitinib te
downtitreren bij patiënten die respondenten (IGA 0 of 1) zijn or partiële
respondenten (IGA 2) in de context van een gerandomiseerd
downtitratie-subonderzoek dat start in week 52. In onderzoek JAIN wordt ook de
mogelijkheid bekeken om niet-respondenten (IGA >=3) tijdens periode 3 te
uptitreren.
Onderzoeksopzet
Onderzoek I4V-MC-JAIN (JAIN) is een fase-3, multicentrisch, dubbelblind,
gerandomiseerd, placebogecontrolleerd onderzoek waarin de veiligheid en
werkzaamheid van baricitinib in lage dosis q.d., in middelmatige dosis q.d. en
in hoge dosis q.d. in combinatie met TCS worden geëvalueerd bij patiënten met
matige tot ernstige atopische dermatitis (AD) bij wie cyclosporine niet werkte
of die intolerant zijn of een contra-indicatie hebben voor cyclosporine.
Het onderzoek is opgedeeld in 5 periodes: een 5 weken durende
screeningsperiode, een 1 jaar durende dubbelblinde behandelingsperiode (week 0
tot en met week 52), een 1 jaar durende dubbelblinde, langedurige verlenging
(week 52 tot en met week 104) die een gerandomiseerd downtitratie subonderzoek
omvat, een overbruggende verlenging die tot 96 weken kan duren (week 104 tot en
met week 200), en een 4 weken durende controleperiode na behandeling.
Ongeveer 500 patiënten >=18 jaar worden in een verhouding van 1:1:2:1
gerandomiseerd naar placebo q.d., baricitinib in lage dosis q.d., baricitinib
in middelmatige dosis q.d. of baricitinib in hoge dosis q.d. (100 patiënten in
de placebogroep; 100 patiënten elk in de groepen met baricitinib in lage dosis
en in hoge dosis en 200 patiënten in de behandelgroep met baricitinib in
middelmatige dosis). Patiënten worden bij de randomisatie gestratificeerd op
basis van de ernst van de ziekte (Investigator*s Global Assessment (IGA) 3
versus 4) en op geografisch gebied als de geplande toewijzingen per land dit
rechtvaardigt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dit onderzoek omvat een vergelijking van placebo, baricitinib in lage dosis, baricitinib in middelmatige dosis en baricitinib in hoge dosis, dagelijks eenmalig oraal toegediend. Tabel 3 van het protocol toont de behandelschema's.
Inschatting van belasting en risico
In onderzoek I4V-MC-JAHG (JAHG), het fase 2-onderzoek met baricitinib naar
matige tot ernstige AD, lieten middelmatige en hoge doses baricitinib een
snelle verbetering zien bij zowel door de arts als door de patiënt
gerapporteerde verschijnselen en symptomen van AD, waaronder verbetering ten
aanzien van huidontsteking, jeuk, slaapverstoringen en kwaliteit van leven.
Het onderzoeksgeneesmiddel brengt verschillende risico's met zich mee. Ernstige
infecties, veneuze trombo-embolische voorvallen, hepatotoxiciteit en
misvormingen van foetussen zijn aangetroffen als mogelijke belangrijke
potentiële risico's van baricitinib in RA-onderzoeken. Raadpleeg voor meer
informatie paragraaf 3.2 in het protocol en de Investigator*s Brochure.
De proefpersonen ondergaan daarnaast een aantal onderzoeksprocedures, zoals het
invullen van vragenlijsten, bloedafnames en röntgenopnamen. Deze procedures
kunnen gepaard gaan met bepaalde (onbekende) risico's.
Voordelen: In onderzoek I4V-MC-JAHG (JAHG), het fase 2-onderzoek met
baricitinib naar matige tot ernstige AD, lieten middelmatige en hoge doses
baricitinib een snelle verbetering zien bij zowel door de arts als door de
patiënt gerapporteerde verschijnselen en symptomen van AD, waaronder
verbetering ten aanzien van huidontsteking, jeuk, slaapverstoringen en
kwaliteit van leven.
In de context van de groeiende kennis is de baten-risicoverhouding van
baricitinib voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige
AD als gunstig beoordeeld.
Meer informatie over de bekende en verwachte voordelen, risico's, ernstige
bijwerkingen en rederlijkerwijze te verwachten bijwerkingen van baricitinib
staat vermeld in de Investigator*s Brochure.
Publiek
Eastgate road 11
Cork T45 KD39
IE
Wetenschappelijk
Eastgate road 11
Cork T45 KD39
IE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten kunnen deelnemen aan dit onderzoek als ze aan een of meer van de
volgende criteria voldoen:
- Ze zijn gedurende ten minste 12 maanden gediagnosticeerd met matig tot
ernstig atopisch eczeem (atopische dermatitis).
- Ze hebben binnen 6 maanden voorafgaande aan de screening een ontoereikende
respons op of intolerantie voor bestaande topische (aangebracht op de huid)
geneesmiddelen.
- Ze zijn bereid om te stoppen met bepaalde behandelingen voor eczeem (zoals
systemische en topische behandelingen gedurende een washoutperiode en tijdens
het onderzoek).
- Ze stemmen in met dagelijks gebruik van emollientia.
- Ze hebben een medische contra-indicatie voor cyclosporine A of hadden een
intolerantie en/of onacceptabele toxiciteit of ontoereikende respons op
cyclosporine A in het verleden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten worden uitgesloten voor inschrijving voor het onderzoek als ze aan
een of meer van de volgende criteria voldoen:
- Ze hebben momenteel last of een geschiedenis van andere gelijktijdige
huidaandoeningen (bijv. psoriasis of lupus erythematosus), of een geschiedenis
van erythrodermische, refractaire of instabiele huidziekte die regelmatig
opname in een ziekenhuis en/of intraveneuze behandeling voor huidinfecties
vereist.
- Ze hebben een geschiedenis van eczema herpeticum in de afgelopen 12 maanden
en/of een geschiedenis van 2 of meer episodes van eczema herpeticum in het
verleden.
- Deelnemers die momenteel een huidinfectie hebben die behandeling vereist of
die momenteel worden behandeld met topische of systemische antibiotica.
- Ze hebben een ernstige ziekte die naar verwachting het gebruik van
systemische corticosteroïden vereist of die anderszins invloed heeft op
onderzoeksdeelname of intensieve controles vraagt (bijv. instabiele chronische
astma).
- Ze hebben de volgende behandelingen gehad:
o Monoklonale antilichamen gedurende minder dan 5 halfwaardetijden voorafgaande
aan randomisatie.
o Kregen een eerdere behandeling met een orale Janus-kinaseremmer (JAK-remmer).
o Ze hebben binnen 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek of binnen 6
weken voorafgaand aan de geplande randomisatie parenterale corticosteroïden
toegediend gekregen via intramusculaire of intraveneuze (i.v.) injectie of
hebben, naar verwachting, parenterale injectie van corticosteroïden nodig
tijdens het onderzoek.
o Ze hebben binnen 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek of binnen 6
weken voorafgaand aan de geplande randomisatie een intra-articulaire injectie
met corticosteroïden gehad.
- Ze hebben hoge bloeddruk, gekenmerkt door een herhaalde systolische bloeddruk
> 160 millimeter kwik (mmHg) of diastolische bloeddruk > 100 mmHg.
- Ze hebben binnen de laatste acht weken een omvangrijke chirurgische ingreep
gehad of plannen een omvangrijke chirurgische ingreep tijdens het onderzoek.
- Ze hebben binnen 12 weken van screening een of meer van de volgende
voorvallen meegemaakt:
veneus trombo-embolisch voorval (VTE), myocardinfarct (MI), instabiele
ischemische hartaandoening, beroerte of hartfalen stadium III/IV overeenkomstig
de richtlijnen van de New York Heart Association.
- Ze hebben een geschiedenis van terugkerende (>= 2) veneus trombo-embolische
voorvallen of lopen, naar oordeel van de onderzoeker, een groot risico op VTE.
- Ze hebben een geschiedenis of huidige klachten van cardiovasculaire,
respiratoire, hepatische, chronische leveraandoening, van maagdarm-,
endocriene, hematologische, neurologische, lymfoproliferatieve aandoening of
neuropsychiatrische aandoeningen of een andere ernstige en/of instabiele ziekte.
- Ze hebben een huidig of recentelijk klinisch ernstige virale, bacteriële,
schimmel- of parasitaire infectie, waaronder herpes zoster, tuberculose.
- Ze vertonen specifieke afwijkingen bij laboratoriumonderzoek.
- Ze hebben bepaalde behandelingen gekregen die contra-geïndiceerd zijn.
- Ze zijn zwanger of geven borstvoeding.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-004574-34-NL |
| CCMO | NL63684.056.18 |