Het aangrijpen het van het secundaire galzout glycodeoxycholaat als therapeutische strategie in type 2 diabetes mellitus.

Galzouten en zijn receptoren (TGR5, Takeda G-coupled protein 5 en VDR, vitamine
D receptor) hebben interesse gewekt in de ontwikkeling voor behandelingsopties
voor type 2 diabetes mellitus (T2D). Postprandiale hyperglycemie, ontsteking en
hyperlipidemie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van hart- en
vaatziekten. Vroege onderzoeksresultaten laten zien dat postprandiale portale
secundaire galzouten een hoge affiniteit hebben voor de TGR5/VDR receptoren met
belangrijke consequenties voor glucagon like peptide-1 (GLP-1) secretie en de
ontstekingsreactie. Ook lijken galzouten de cholesterol eliminatie via de ATP
binding cassette (ABC) half transporters G5 en G8 (ABCG5/G8) te bevorderen. In
deze studie willen we onderzoeken of het secundaire galzout glycodeoxycholaat
(gDCA) na de maaltijd de GLP-1 secretie verhoogt, ontsteking en hyperlipidemie
verlaagt.

Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken wat het effect is van gDCA op
postprandiale GLP-1 secretie, ontstekingsreacties en hyperlipidemie in gezonde
slanke mannelijke vrijwilligers en in mannelijke patienten met T2D. Het tweede
doel van het onderzoek is om het effect te evalueren van gDCA en ezetimibe op
cholesterol eliminatie. Het tweede doel wordt onderzocht door de totale faecale
sterol concentratie en plasma lipiden in het bloed te meten. Als laatste
onderzoeken we het effect van verschillende samenstellingen voor de
biobeschikbaardheid van gDCA. Het hoofddoel van fase 1 van de TRADE studie is
het onderzoeken van de veiligheid van herhaald gDCA doseren in gezonde
vrijwilligers.

De onderzoeksopzet van fase 1 van de studie is een investigator initiated,
single center, proof of concept studie. De onderzoeksopzet van fase 2 en 3 van
de studie is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerd cross-over, proof of
concept studie.

De TRADE studie bestaat uit 3 fasen. Fase 1 (N=20): Studie naar veiligheid in gezonde mannelijke vrijwilligers. Tien gezonde vrijwilligers zullen 30 dagen 10 mg/kg lw/dag gDCA innemen. De andere 10 gezonde vrijwilligers zullen 30 dagen 10 mg/kg/dag maagsapresistent gDCA innemen. Fase 2 (N=10): Tien mannelijke patienten met T2D zullen in gerandomiseerd volgorde 10 mg/kg lw/dag gDCA, maagsapresistent gDCA en placebo krijgen. Elke behandeling duurt 4 weken.Tussen elke behandelperiode volgt een wash-out periode van 4 weken. Fase 3 (N=10). Tien mannelijke patienten zullen in gerandomiseerde volgorde 10mg/ kg lw/dag gDCA,maagsapreristent gDCA en placebo krijgen. Elke behandeling duurt 4 weken.Tussen elke behandelperiode volgt een wash-out periode van 4 weken. Daarnaast zullen ze dagelijks 20 mg ezetimibe innemen. Tevens ondergaan alle deelnemers (fase 1,) 3 gemengde maaltijdtesten op dag 1, dag 15 en dag 31 gedurende de studieperiode. In fase 2 en 3 ondergaan alle deelnemers 4 gemende maaltijdtesten. De maaltijdtesten van fase 2 en 3 vinden plaatsen voor en na een behandelperiode. De gemengde maaltijdstest wordt uitgevoerd met Nutridrink compact (Nutricia, Zoetermeer, Nederland), een commercieel verkrijgbare vloeibare maaltijd die een mix van belangrijke macronutrienten bevat. Voor en na de gemengde maaltijdtest zal het energie gebruik gemeten worden middels indirecte calorimetrie. Tijdens de maaltijdtesten zal de lichaamssamenstelling worden gemeten middels >Air Displacement Plethysmografie> (BOD POD). Ook zal 24 uurs ontlasting + ochtend ontlasting worden verzameld om de faecale sterol concentratie en veranderingen in het microbioom te onderzoeken. We vragen deelnemers drie dagen voor de studiedagen een eetdagboek (online of geschreven) bij te houden om de stabiliteit van de het microbioom te waarborgen. Na elke gemengde maaltijdtest zal de eetlust worden gemeten met de Universial Eating Scale.

De lasten van deze studie zijn een screeningsbezoek en gevast 3 keer (fase 1)
of 4 keer (fase 2 en 3) 6 uur een ziekenhuisbezoek (AMC). Toediening van
(maagsap resistent) gDCA voor 30 dagen, placebo voor 30 dagen (fase 2 en 3) en
ezetimibe 20mg/dag voor 30 dagen (in fase 3) en drie (fase 2) of vier (fase 3)
gemengde maaltijdtesten. Er zullen meerdere bloedafnames plaatsvinden via een
infuus. Ook zal er in fase 1 1 week na de start van de inname van de gDCA een
extra bloedonderzoek voor de controle van leverwaarden plaatsvinden. Het totaal
aantal bloed dat wordt afgenomen gedurende de studie is 316 ml (fase 1) of 433
ml (fase 2 en 3) Het inbrengen van het infuus kan een hematoom of flebitis
veroorzaken.

gDCA is in eerdere studie als enkele dosis gegeven waar proefpersonen geen
bijwerkingen hebben ervaren. Ook wordt een patiente (22 jaar) met 3β-
hydroxy-delta 5-C27-steroid-oxidoreductase deficiency (3ß-HSD) succesvol
behandeld met 10mg/kg/day gDCA voor 7 dagen per week. De patiente ervaart geen
bijwerkingen van deze dosering. De onderzoeker moet rekening houden met de
bijwerkingen (gastro-intestinale klachten en leverenzymstoornissen) die eerder
zijn beschreven in de literatuur bij DCA gebruik. Echter, zoals al eerder
beschreven, zijn er geen klinische studies uitgevoerd met herhaalde dosering
van (maagsapresistente) gDCA m.b.t. veiligheid en effectiviteit. Vandaar dat
wij dit eerst gaan uitzoeken in fase 1 van de TRADE studie. Tevens hebben wij
een step-down procedure voor de gDCA dosering opgenomen in het protocol die
beschreven staat bij punt E9 in het ABR formulier en in het protocol pagina 25.

De belangrijkste risico's van monotherapie ezetimibe zijn verhoogde ALAT,
ASAT, CK en GGT. Het risico van het ontwikkelen van deze adverse events wordt
als erg laag geschat in onze studie populatie (0.1%-1%). Een hoger riscio
(1-10%) bestaat voor het ontwikkelen van vermoeidheid en gastrointestinale
klachten zoals buikpijn, diarree en flatulentie.